En fase IB/II -studie av ny kombinasjon (ny) av lav dose oral cyclophosphamid (er) for å potensere aksatilimab (A) + retifanlimab (R) ved behandling av metastatisk trippel negativ brystkreft (TNBC)

Inkluderingskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet malignitet som er metastatisk eller lokalt tilbakevendende ubehagelig og for hvilke standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive.
• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet ikke-IBC trippel negative brystkreft, definert her som ER <1%, PR <1% og HER2 negativt per ASCO CAP 2018 retningslinje. ELLER
• Inflammatorisk brystkreft (IBC) bekreftet i henhold til internasjonale konsensuskriterier som er ER <20% og PR <20%.
• Minst 1 uke siden tidligere cellegift eller strålebehandling
• Alder .18 år.
• Har minst en målbar lesjon per recist 1.1
• ECOG -ytelsesstatus. 2 (Karnofsky. 60%,).

• Pasienter må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt neutrofiltelling. 1000/MCL
  • hemoglobin> 9 mg/dl
  • Blodplater. 100 000/MCL
  • Totalt bilirubin. Institusjonell øvre grense for normal (ULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT). 3 ~ Institusjonell uln; . 5 ~ Institusjonell uln hvis bekreftet levermetastase og høyde anses å være direkte på grunn av metastase.
  • Kreatininklarering .30 ml/min (målt ved Cockcroft-Gault-ligningen*).
• Evne til å forstå og viljen til å signere et skriftlig informert samtykke
• . Kognitivt nedsatte personer vil ikke bli registrert i denne studien.
• Negativ serum graviditetstest innen 72 timer etter å ha mottatt den første dosen av studiemedisiner for kvinner med fertilpotensial i henhold til institusjonelle retningslinjer.

• Personer med fødselspotensial må være villige til å bruke svært effektive prevensjonsmetoder eller være kirurgisk steril eller avstå fra heterofil aktivitet for studien. Kvinner må bli enige om å bruke tilstrekkelig prevensjon (hormonell eller barriere -metode for prevensjon; avholdenhet) før studiens innreise og i løpet av deltakelsen. Dette inkluderer alle kvinnelige pasienter, mellom begynnelsen av menstruasjon (så tidlig som 8 år) og 55 år med mindre pasienten presenterer en gjeldende ekskluderende faktor som kan være ett av følgende:

  • Postmenopausal (ingen menstruasjon i større enn eller lik 12 måneder på rad).
  • Historie om hysterektomi eller bilateral salpingo-oophorektomi.
  • Ovariesvikt (follikkelstimulerende hormon og østradiol i overgangsalderen, som har fått hele bekkenstrålingsbehandling).

  • Historie med bilateral tubal ligering eller en annen kirurgisk steriliseringsprosedyre.

    • Godkjente metoder for prevensjon er som følger: hormonell prevensjon (dvs. p -piller, injeksjon, implantat, transdermal lapp, vaginal ring), intrauterin enhet (IUD), tuballigering eller hysterektomi, emne/partner post vasektomi, implantabelt eller injektable prevensjoner, og kondisjon pluss pluss sperm. Å ikke delta i seksuell aktivitet for den totale varigheten av forsøket og medikamentvaskingperioden er en akseptabel praksis; periodisk avholdenhet, rytmemetoden og tilbaketrekningsmetoden er imidlertid ikke akseptable metoder for prevensjon.
    • Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også gå med på å bruke tilstrekkelig prevensjon før studien, for deltakelse av studien, og 4 måneder etter fullført all studiemedisinadministrasjon.

Eksklusjonskriterier:

• Pasienter som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av tidligere kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisiteter> grad 1) bortsett fra alopecia. MERKNAD: Fag kan være påmeldt med kroniske, stabile toksisiteter i grad 2 (definert som ingen forverring til> grad 2 i minst 3 måneder før [påmelding/syklus 1 dag 1] og klart med standard for omsorgsbehandling) som etterforskeren anser som relatert til tidligere anticancer -terapi, inkludert: cellegift fra grade, gradering, grade, grade, grade, grade, grade, grade, grade,. Inkluder: Hypotyreose/hypertyreose, diabetes type I, hyperglykemi, adrenal insuffisiens, adrenalitt og hudhypopigmentering (vitiligo)
• Pasienter med en historie med interstitiell lungesykdom (fortid eller strøm) eller aktiv, ikke-smittsom pneumonitt.
• Pasienter med aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk immunsuppresjon med kortikosteroider (> 10 mg/dag med prednison eller ekvivalent) eller immunsuppressive medisiner innen 2 år før den første dosen av studiebehandlingen.
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning til cyklofosfamid, aksatilimab, retifanlimab brukt i studien.
• Pasienter med ukontrollert mellomstrømssykdom. Medisinsk historie eller komplikasjon ansett som upassende for deltakelse i studien, eller en alvorlig fysisk eller psykiatrisk sykdom, hvis risiko kan økes ved deltakelse i studien etter etterforskerens mening.
• Pasienter med aktive infeksjoner som krever systemisk antibiotika eller soppdrepende eller antiviral behandling innen 14 dager etter C1D1 -studiebehandling.
• Pasienter med kjent aktiv hepatitt B eller hepatitt C -infeksjon. Testing er påkrevd for å etablere valgbarhet. Aktiv hepatitt B -infeksjon er definert som en positiv hepatitt B overflateantigen og positiv hepatitt B -kjerneantistofftest. Aktiv hepatitt C -infeksjon er definert analyse.
• For pasienter med bevis på kronisk hepatitt B -virus (HBV) infeksjon, må HBV -viralbelastningen ikke være påvisbar ved undertrykkende terapi, hvis indikert.
• Pasienter med en historie med hepatitt C -virus (HCV) infeksjon må ha blitt behandlet og kurert.

For pasienter med HCV -infeksjon som for tiden er i behandling, er de kvalifisert hvis de har en ikke påvisbar HCV -viral belastning.

• Pasienter med kjent HIV -infeksjon, definert som positive for HIV1/2 -antistoffer. Human immunsviktvirus (HIV) -infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med uoppdagelig viral belastning innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien.
• Pasienter med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelsen av studiekravene.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien på grunn av potensial for teratogene eller abortifacient -effekter.
• Pasienter som er andre kreftoverlevende enn kurert ikke-melanomatisk hudkreft eller kurert cervikal karsinom in situ og kreft i skjoldbruskkjertelen, vil bli ekskludert fra studien ettersom andre kreftformer kan gjenta seg.
• Pasienter med en tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektivitetsvurderingen av undersøkelsesregimet er kvalifisert for denne studien.
• Pasienter med aktiv hjernemetastase hvis behandlingen er berettiget. Pasienter med behandlet hjernemetastaser er kvalifisert hvis oppfølging av hjerneavbildning etter sentralnervesystemet (CNS)- rettet terapi viser ingen bevis for progresjon.
• Pasienter med kjent leptomeningeal sykdom, definert som utvetydig avbildning eller cytologiproven sykdom.
• Pasienter med kjent historie eller aktuelle symptomer på hjertesykdom, eller behandlingshistorie med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjon ved bruk av New York Heart Association funksjonell klassifisering. For å være kvalifisert for denne studien, bør pasienter være klasse 2B eller bedre, og EF større enn 45% til tross for best støttende CAE.
• Pasienter med en historie eller tilstedeværelse av screening EKG -test som er klinisk signifikant unormal etter etterforskerens mening. Pasienter med et langvarig QTC -intervall> 480 millisekunder (korrigert av Fridericia eller Bazett -formelen er ekskludert, men medisinsk kontrollerte arytmier er tillatt.
• Pasienter med en historie med betydelig hjertebegivenhet innen 6 måneder etter C1D1. Betydelige hjertehendelser inkluderer baseline NYHA klasse III/IV hjertesykdom, akutt hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina, kardiomyopati, koronar/perifer arterie bypass -transplantat, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, kritisk ledningsforsinkelse, forbigående ischemisk angrep eller pulmonary embolisme.
• Pasienter som mottar andre undersøkelsesmidler.