Een fase IB/II -studie van nieuwe combinatie (nieuw) van lage dosis orale cyclofosfamide (s) om axatilimab (a) + retifanlimab (r) te versterken bij de behandeling van metastatische drievoudige drievoudige negatieve borstkanker (TNBC)

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch bevestigde maligniteit hebben die metastatisch of lokaal terugkerend niet -resecteerbaar is en waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn.
• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigde niet-IBC drievoudige negatieve borstkanker hebben, hier gedefinieerd als ER <1%, PR <1% en HER2 negatief per ASCO CAP 2018-richtlijn. OF
• Inflammatoire borstkanker (IBC) bevestigde volgens internationale consensuscriteria die ER <20% en PR <20% is.
• Minimaal 1 week sinds eerdere chemotherapie of radiotherapie
• Leeftijd 0,18 jaar.
• Heeft ten minste één meetbare laesie per recist 1.1
• ECOG -prestatiestatus. 2 (Karnofsky. 60%,).

• Patiënten moeten voldoende orgaan- en mergfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absolute neutrofielentelling. 1.000/mcl
  • Hemoglobine> 9 mg/dl
  • bloedplaatjes. 100.000/mcl
  • Totaal bilirubine. Institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  • AST (SGOT)/Alt (SGPT). 3 ~ institutionele uln; . 5 ~ Institutionele uln Als bevestigde levermetastase en hoogte wordt geacht rechtstreeks te wijten te zijn aan metastase.
  • Creatinine -klaring .30 ml/min (gemeten door de Cockcroft-Gault-vergelijking*).
• Vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen
• . Cognitief verminderde personen zullen niet worden ingeschreven in deze studie.
• Negatieve serumzwangerschapstest binnen 72 uur na het ontvangen van de eerste dosis van het studiemedicatie voor vrouwen met een vruchtbaar potentieel volgens institutionele richtlijnen.

• Onderwerpen van het vruchtbare potentieel moeten bereid zijn om zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit voor het verloop van de studie. Vrouwen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièresmethode van anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan de invoer van de studie en voor de duur van de deelname van de studie. Dit omvat alle vrouwelijke patiënten, tussen het begin van de menstruatie (al 8 jaar oud) en 55 jaar, tenzij de patiënt presenteert met een toepasselijke uitsluitingsfactor die een van de volgende kan zijn:

  • Postmenopauzaal (geen menstruatie in groter dan of gelijk aan 12 opeenvolgende maanden).
  • Geschiedenis van hysterectomie of bilaterale salpingo-oophorectomie.
  • Eierstokfalen (follikelstimulerend hormoon en estradiol in het bereik van de menopauzale, die hele bekkenstalingstherapie hebben ontvangen).

  • Geschiedenis van bilaterale tubale ligatie of een andere chirurgische sterilisatieprocedure.

    • Goedgekeurde anticonceptiemethoden zijn als volgt: hormonale anticonceptie (d.w.z. anticonceptiepillen, injectie, implantaat, transdermale patch, vaginale ring), intra -uteriene apparaat (spiraaltje), tubale ligatie of hysterectomie, onderwerp/partner post vasectomie, implantable of injecteerbare contraceptives en covertomen plus spermicide. Het is een acceptabele praktijk niet voor de totale duur van de proef en de uitspoelingsperiode van geneesmiddelen; Periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen acceptabele methoden voor anticonceptie.
    • Mannen die op dit protocol zijn behandeld of ingeschreven, moeten ook overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan de studie, voor de duur van de deelname van de studie en 4 maanden na voltooiing van alle toediening van de studie geneesmiddelen.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere anti-kankertherapie (d.w.z. hebben resterende toxiciteiten> graad 1) behalve alopecia. Note: Subjects may be enrolled with chronic, stable Grade 2 toxicities (defined as no worsening to > Grade 2 for at least 3 months prior to [enrollment/Cycle 1 Day 1] and managed with standard of care treatment) that the investigator deems related to previous anticancer therapy, including: Chemotherapyinduced neuropathy, Fatigue, Residual toxicities from prior IO treatment: Grade 1 or Grade 2 endocrinopathies which may include: Hypothyreoïdie/hyperthyreoïdie, type I diabetes, hyperglykemie, bijnierinsufficiëntie, adrenalitis en huidhypopigmentatie (vitiligo)
• Patiënten met een geschiedenis van interstitiële longziekte (verleden of huidige) of actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
• Patiënten met actieve auto -immuunziekte die systemische immunosuppressie vereisen met corticosteroïden (> 10 mg/dag prednison of gelijkwaardig) of immunosuppressieve geneesmiddelen binnen 2 jaar vóór de eerste dosis studiebehandeling.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen van vergelijkbare chemische of biologische samenstelling aan cyclofosfamide, axatilimab, retifanlimab gebruikt in de studie.
• Patiënten met ongecontroleerde intercurrent -ziekte. Medische geschiedenis of complicaties die als ongepast worden beschouwd voor deelname aan het onderzoek, of een ernstige fysieke of psychiatrische ziekte, waarvan het risico kan worden verhoogd door deelname aan het onderzoek aan de mening van de onderzoeker.
• Patiënten met actieve infecties die systemische antibiotica of antischimmel- of antivirale behandeling vereisen binnen 14 dagen na de C1D1 -onderzoeksbehandeling.
• Patiënten met bekende actieve hepatitis B of hepatitis C -infectie. Testen is vereist om in aanmerking te komen. Actieve hepatitis B -infectie wordt gedefinieerd als een positief hepatitis B -oppervlakte -antigeen en positieve hepatitis B -kern antilichaamtest. Actieve hepatitis C -infectie is gedefinieerd assay.
• Voor patiënten met bewijs van chronische hepatitis B -virus (HBV) infectie, moet de HBV -virale belasting niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien aangegeven.
• Patiënten met een geschiedenis van hepatitis C -virus (HCV) -infectie moeten zijn behandeld en genezen.

Voor patiënten met HCV -infectie die momenteel worden behandeld, komen ze in aanmerking als ze een niet -detecteerbare HCV -virale belasting hebben.

• Patiënten met bekende HIV -infectie, gedefinieerd als positief voor HIV1/2 -antilichamen. Door humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten op effectieve anti-retrovirale therapie met niet-detecteerbare virale belasting binnen 6 maanden komen in aanmerking voor deze studie.
• Patiënten met psychiatrische ziekten/sociale situaties die de naleving van de studie -eisen zouden beperken.
• Zwangere vrouwen worden van deze studie uitgesloten vanwege het potentieel voor teratogene of abortifaciëngingseffecten.
• Patiënten die andere overlevenden van kanker zijn dan genezen niet-melanomateuze huidkanker of genezen cervicale carcinoom in situ en schildklierkanker zullen van de studie worden uitgesloten, omdat andere kankers kunnen terugkeren.
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheid of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie.
• Patiënten met actieve hersenmetastase als de behandeling gerechtvaardigd is. Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als follow-up hersenbeeldvorming na het centrale zenuwstelsel (CNS)- gerichte therapie geen bewijs van progressie vertoont.
• Patiënten met bekende leptomeningale ziekte, gedefinieerd als ondubbelzinnige beeldvorming of door cytologie bewezen ziekte.
• Patiënten met een bekende geschiedenis of huidige symptomen van hartziekten, of de geschiedenis van de behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie hebben met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten patiënten klasse 2B of beter zijn, en EF groter dan 45% ondanks de beste ondersteunende CAE.
• Patiënten met een geschiedenis of aanwezigheid van screening ECG -test die klinisch significant abnormaal is in de mening van de onderzoeker. Patiënten met een langdurig QTC -interval> 480 milliseconden (gecorrigeerd door Fridericia of Bazett -formule worden uitgesloten, maar medisch gecontroleerde aritmieën zijn toegestaan.
• Patiënten met een geschiedenis van significante hartgebeurtenis binnen 6 maanden na C1D1. Significante cardiale gebeurtenissen zijn onder meer nyha -klasse III/IV hartziekte, acuut myocardinfarct, ernstige/onstabiele angina, cardiomyopathie, coronaire/perifere slagader bypass -transplantaat, symptomatisch congestief hartfalen, kritieke gonductvertraging, voorbijgaande ischemische aanval of pulmonale empulisme.
• Patiënten die andere onderzoeksmiddelen ontvangen.