Um estudo de fase IB/II de nova combinação (nova) de baixa dose de ciclofosfamida oral (s) para potencializar axatilimab (a) + retifanimab (r) no tratamento do câncer de mama triplo metastático (TNBC)

Critérios de inclusão:

• Os pacientes devem ter malignidade histologicamente confirmada que é metastática ou localmente recorrente irressecável e para as quais as medidas curativas ou paliativas padrão não existem ou não são mais eficazes.
• Os pacientes devem ter câncer de mama negativo triplo não-IBC, não confirmado histologicamente ou citologicamente, definido aqui como ER <1%, PR <1% e HER2 negativo por diretrizes do ASCO CAP 2018. OU
• O câncer de mama inflamatório (IBC) confirmou de acordo com os critérios internacionais de consenso, ER <20% e PR <20%.
• Pelo menos 1 semana desde quimioterapia anterior ou radioterapia
• Idade 0,18 anos.
• Tem pelo menos uma lesão mensurável por Recist 1.1
• Status de desempenho do ECOG. 2 (Karnofsky. 60%,).

• Os pacientes devem ter função adequada de órgãos e medula, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos. 1.000/MCL
  • Hemoglobina> 9 mg/dl
  • plaquetas. 100.000/mcl
  • Bilirrubina total. Limite superior institucional do normal (ULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT). 3 ~ Uln institucional; . 5 ~ ULN institucional se a metástase hepática confirmada e a elevação for considerada diretamente devido a metástases.
  • Apuração da creatinina .30 ml/min (medido pela equação de cockcroft-gault*).
• Capacidade de entender e a vontade de assinar um consentimento informado por escrito
• . Os sujeitos cognitivamente comprometidos não serão inscritos neste estudo.
• Teste de gravidez sérica negativa dentro de 72 horas após o recebimento da primeira dose do medicamento do estudo para mulheres de potencial de captação de terente, conforme as diretrizes institucionais.

• Os indivíduos do potencial de gravidez devem estar dispostos a usar métodos de controle de natalidade altamente eficazes ou ser cirurgicamente estéreis ou abster -se de atividade heterossexual para o curso do estudo. As mulheres devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada do estudo e durante a duração da participação do estudo. Isso inclui todas as pacientes do sexo feminino, entre o início da menstruação (já aos 8 anos de idade) e 55 anos, a menos que o paciente apresente um fator de exclusão aplicável que pode ser um dos seguintes:

  • Pós -menopausa (sem menstruação em maior ou igual a 12 meses consecutivos).
  • História da histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral.
  • Insuficiência ovariana (folículo estimulante do hormônio e estradiol na faixa da menopausa, que receberam terapia de radiação pélvica inteira).

  • História de ligação tubária bilateral ou outro procedimento de esterilização cirúrgica.

    • Os métodos aprovados de controle de natalidade são os seguintes: contracepção hormonal (isto é, pílulas anticoncepcionais, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), dispositivo intra -uterino (DIU), ligação tubária ou histerectomia, pós -vasectomia, implantável ou injetável. Não se envolver em atividade sexual durante a duração total do julgamento e o período de lavagem de drogas é uma prática aceitável; No entanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de retirada não são métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade.
    • Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação do estudo e 4 meses após a conclusão de toda a administração de medicamentos do estudo.

Critérios de exclusão:

• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticâncer anterior (ou seja, têm toxicidades residuais> Grau 1), exceto por alopecia. Note: Subjects may be enrolled with chronic, stable Grade 2 toxicities (defined as no worsening to > Grade 2 for at least 3 months prior to [enrollment/Cycle 1 Day 1] and managed with standard of care treatment) that the investigator deems related to previous anticancer therapy, including: Chemotherapyinduced neuropathy, Fatigue, Residual toxicities from prior IO treatment: Grade 1 or Grade 2 endocrinopathies which may include: Hipotireoidismo/hipertireoidismo, diabetes tipo I, hiperglicemia, insuficiência adrenal, adrenalite e hipopigmentação da pele (vitiligo)
• Pacientes com histórico de doença pulmonar intersticial (passado ou atual) ou pneumonite não infecciosa e ativa.
• Pacientes com doença autoimune ativa que requerem imunossupressão sistêmica com corticosteróides (> 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou medicamentos imunossupressores dentro de 2 anos antes da primeira dose de tratamento de estudo.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante à ciclofosfamida, axatilimabe e retifanimab usada no estudo.
• Pacientes com doença intercorrente não controlada. História médica ou complicação considerada inadequada para a participação no estudo ou uma doença física ou psiquiátrica grave, cujo risco pode ser aumentado pela participação no estudo na opinião do investigador.
• Pacientes com infecções ativas que requerem antibióticos sistêmicos ou tratamento antifúngico ou antiviral dentro de 14 dias após o tratamento do estudo C1D1.
• Pacientes com infecção conhecida de hepatite B ou hepatite C. É necessário testar para estabelecer a elegibilidade. A infecção ativa da hepatite B é definida como um antígeno de superfície da hepatite B positivo e teste de anticorpo do núcleo positivo da hepatite B. A infecção ativa da hepatite C é definida no ensaio.
• Para pacientes com evidência de infecção por vírus da hepatite B crônica (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressora, se indicada.
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados.

Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral indetectável do HCV.

• Pacientes com infecção conhecida do HIV, definidos como positivos para anticorpos HIV1/2. Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável em 6 meses são elegíveis para este estudo.
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo devido ao potencial de efeitos teratogênicos ou abortivos.
• Pacientes que são sobreviventes de câncer além do câncer de pele não melanomatosa ou carcinoma cervical curado in situ e o câncer de tireóide serão excluídos do estudo, pois outros cânceres podem se repetir.
• Pacientes com malignidade prévia ou simultânea cuja história ou tratamento natural não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime de investigação são elegíveis para este estudo.
• Pacientes com metástase cerebral ativa se o tratamento for justificado. Pacientes com metástases cerebrais tratados são elegíveis se a imagem do cérebro de acompanhamento após o sistema nervoso central (SNC)- terapia direcionada não mostrar evidências de progressão.
• Pacientes com doença leptomeningeal conhecida, definida como imagem inequívoca ou doença comprovada por citologia.
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou histórico de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para ser elegível para este estudo, os pacientes devem ser de classe 2B ou melhor e EF maior que 45%, apesar do melhor CAE de apoio.
• Pacientes com histórico ou presença de triagem de teste de ECG que é clinicamente significativamente anormal na opinião do investigador. Pacientes com um intervalo QTC prolongado> 480 milissegundos (corrigidos pela fórmula de Fridericia ou Bazett são excluídos, mas arritmias controladas medicamente são permitidas.
• Pacientes com histórico de evento cardíaco significativo dentro de 6 meses após o C1D1. Eventos cardíacos significativos incluem doenças cardíacas basais da NYHA Classe III/IV, infarto agudo do miocárdio, angina grave/instável, cardiomiopatia, enxerto de desvio coronário/periférico, falha congestiva sintomática, atraso crítico de condução, ataque isquêmico transitório ou embolismo pulmonar.
• Pacientes que estão recebendo outros agentes de investigação.