En fas IB/II -studie av ny kombination (ny) av oral cyklofosfamid med låg dos för att förstärka axatilimab (A) + retifanlimab (R) vid behandling av metastaserande trippel negativ bröstcancer (TNBC)

Inkluderingskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt bekräftad malignitet som är metastaserande eller lokalt återkommande oåterkallelig och för vilka standard botande eller palliativa åtgärder inte finns eller inte längre är effektiva.
• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftade icke-IBC trippel negativa bröstcancer, definierade här som ER <1%, PR <1% och HER2 negativt per ASCO CAP 2018 riktlinje. ELLER
• Inflammatorisk bröstcancer (IBC) bekräftade enligt internationella konsensuskriterier som är ER <20% och PR <20%.
• Minst en vecka sedan tidigare kemoterapi eller strålterapi
• Ålder .18 år.
• Har minst en mätbar lesion per recist 1.1
• ECOG -prestationsstatus. 2 (Karnofsky. 60%,).

• Patienter måste ha tillräcklig organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut neutrofilantal. 1 000/mcl
  • Hemoglobin> 9 mg/dl
  • Trombocyter. 100 000/mcl
  • Total bilirubin. Institutionell övre gräns för normal (ULN)
  • Ast (sgot)/alt (sgpt). 3 ~ institutionell uln; . 5 ~ institutionell uln om bekräftad levermetastas och höjd anses vara direkt på grund av metastas.
  • Kreatinin clearance .30 ml/min (mätt med cockcroft-gault-ekvationen*).
• Förmåga att förstå och villigheten att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• . Kognitivt nedsatta ämnen kommer inte att registreras i denna studie.
• Negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar efter mottagandet av den första dosen av studiemedicinen för kvinnor med fertilfödningspotential enligt institutionella riktlinjer.

• Ämnen med barnfödelsepotential måste vara villiga att använda mycket effektiva födelsekontrollmetoder eller vara kirurgiskt sterila eller avstå från heteroseksuell aktivitet under studiens gång. Kvinnor måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för födelsekontroll; avhållsamhet) före studieinträde och under studiens deltagande. Detta inkluderar alla kvinnliga patienter, mellan början av menstruation (så tidigt som 8 år) och 55 år såvida inte patienten har en tillämplig uteslutande faktor som kan vara ett av följande:

  • Postmenopausal (inga menstruationer i större än eller lika med 12 månader i rad).
  • Historia om hysterektomi eller bilateral salpingo-oophorektomi.
  • Äggstugafel (follikelstimulerande hormon och östradiol i menopausalt område, som har fått hela bäckenstrålningsterapi).

  • Historik om bilateral tubal ligering eller ett annat kirurgiskt steriliseringsprocedur.

    • Godkända metoder för födelsekontroll är som följer: hormonell preventivmedel (dvs. preventivpiller, injektion, implantat, transdermal lapp, vaginal ring), intrauterinanordning (IUD), tubal ligation eller hysterektomi, ämnes/partner efter vasektomi, implanterbar eller injicerbar avstånd och kondomer, och spermord. Att inte bedriva sexuell aktivitet under den totala varaktigheten för försöket och drogtvättperioden är en acceptabel praxis; Emellertid periodisk avhållsamhet, rytmmetoden och tillbakadragande metoden är inte acceptabla metoder för födelsekontroll.
    • Män som behandlas eller är inskrivna på detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under studiens deltagande och fyra månader efter avslutad all läkemedelsadministration.

Uteslutningskriterier:

• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anti-cancerterapi (dvs har resterande toxicitet> grad 1) med undantag för alopecia. Note: Subjects may be enrolled with chronic, stable Grade 2 toxicities (defined as no worsening to > Grade 2 for at least 3 months prior to [enrollment/Cycle 1 Day 1] and managed with standard of care treatment) that the investigator deems related to previous anticancer therapy, including: Chemotherapyinduced neuropathy, Fatigue, Residual toxicities from prior IO treatment: Grade 1 or Grade 2 endocrinopathies which may include: Hypotyreos/hypertyreoidism, typ I -diabetes, hyperglykemi, binjurinsufficiens, adrenalit och hudhypopigmentering (vitiligo)
• Patienter med en historia av interstitiell lungsjukdom (tidigare eller ström) eller aktiv, icke-infektiös pneumonit.
• Patienter med aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk immunsuppression med kortikosteroider (> 10 mg/dag av prednison eller motsvarande) eller immunsuppressiva läkemedel inom två år före den första dosen av studiebehandlingen.
• Historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning till cyklofosfamid, axatilimab, retifanlimab som används i studien.
• Patienter med okontrollerad intercurrent sjukdom. Medicinsk historia eller komplikation anses olämplig för deltagande i studien, eller en allvarlig fysisk eller psykiatrisk sjukdom, vars risk kan ökas genom deltagande i studien i utredarens åsikt.
• Patienter med aktiva infektioner som kräver systemiska antibiotika eller svampdödande eller antiviral behandling inom 14 dagar efter C1D1 -studiebehandling.
• Patienter med känd aktiv hepatit B eller hepatit C -infektion. Testning krävs för att fastställa behörighet. Aktiv hepatit B -infektion definieras som en positiv hepatit B -ytantigen och positiv hepatit B -kärnantikroppstest. Aktiv hepatit C -infektion definieras analys.
• För patienter med bevis på infektion av kronisk hepatit B -virus (HBV) måste HBV -viral belastning vara odetekterbar vid undertryckande terapi, om det indikeras.
• Patienter med en historia av infektion av hepatit C -virus (HCV) måste ha behandlats och botats.

För patienter med HCV -infektion som för närvarande är på behandling är de berättigade om de har en odetekterbar HCV -viral belastning.

• Patienter med känd HIV -infektion, definierad som positiv för HIV1/2 -antikroppar. Mänskligt immunbristvirus (HIV) -infekterade patienter på effektiv antiretroviral terapi med oupptäckbar viral belastning inom 6 månader är berättigade till denna studie.
• Patienter med psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Gravida kvinnor är uteslutna från denna studie på grund av potential för teratogena eller abortiska effekter.
• Patienter som är andra canceröverlevande än botade icke-melanomatiska hudcancer eller botade livmoderhalscancer in situ och sköldkörtelcancer kommer att uteslutas från studien eftersom andra cancerformer kan återkomma.
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerheten eller effektivitetsbedömningen av utredningsregimen är berättigade till denna studie.
• Patienter med aktiv hjärnmetastas om behandling är motiverad. Patienter med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om uppföljning av hjärnavbildning efter centrala nervsystemet (CNS)- riktad terapi visar inga bevis på progression.
• Patienter med känd leptomeningeal sjukdom, definierad som otvetydig avbildning eller cytologiskprevens sjukdom.
• Patienter med känd historia eller nuvarande symtom på hjärtsjukdomar, eller historia av behandling med kardiotoxiska medel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktion med hjälp av New York Heart Association funktionell klassificering. För att vara berättigade till denna studie bör patienter vara klass 2B eller bättre och EF mer än 45% trots bästa stödjande CAE.
• Patienter med en historia eller närvaro av screening av EKG -test som är kliniskt signifikant onormalt enligt utredarens åsikt. Patienter med ett långvarigt QTC -intervall> 480 millisekunder (korrigerade av Fridericia eller Bazett -formeln är uteslutna, men medicinskt kontrollerade arytmier är tillåtna.
• Patienter med en historia av betydande hjärthändelse inom 6 månader efter C1D1. Betydande hjärthändelser inkluderar baslinjen NYHA klass III/IV hjärtsjukdom, akut hjärtinfarkt, allvarlig/instabil angina, kardiomyopati, koronar/perifer artäromkopplingstransplantat, symptomatisk kongestiv hjärtsvikt, kritisk ledningsfördröjning, transient ischemisk attack eller pulmonär emcolism.
• Patienter som får andra utredningsmedel.