Lymphocytes T PC-Car T-Car pour le neuroblastome rechuté (PHOX2B)
Essai de phase 1 des cellules T autologues du récepteur de l'antigène chimérique centrique centré sur peptide (Phox2b PC-Car T) pour le neuroblastome rechuté
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le neuroblastome est une tumeur de l'enfance résultant de cellules dérivées de la crête neurale du système nerveux sympathique en développement. Alors que les neuroblastomes chez les jeunes nourrissons régressent souvent spontanément, les enfants diagnostiqués avec des maladies avancées après 18 mois éprouvent une mauvaise survie globale malgré une thérapie intensive.
Le neuroblastome est une maladie hétérogène, mais environ 50% des patients ont un phénotype clinique "à haut risque" défini par des signes cliniques bien établis et des biomarqueurs moléculaires. Plus de 50% des patients rechutent finalement et les survivants sont souvent accablés par des morbidités significatives liées à la thérapie à long terme. Il n'y a pas de remède connu pour les patients atteints de neuroblastome à haut risque rechuté. Phox2b en tant que cible thérapeutique pour le neuroblastome apparié comme homéobox 2b (phox2b) est un facteur de transcription homéodomaine qui favorise la différenciation des cellules précurseurs du système nerveux sympathique dérivé des cellules neurales. La protéine Phox2B est si spécifiquement exprimée dans le neuroblastome qu'elle est utilisée une confirmation immunohistochimique du diagnostic. Alors que Phox2b est exprimé pendant le développement fœtal, l'expression de Phox2b est réduite au silence dans la grande majorité des tissus normaux après la naissance.
Pour exploiter thérapeutiquement cette expression différentielle, une cellule T PC-car T-Car T-CAR restreinte HLA a été développée et a montré une puissante inhibition de la croissance des xénogreffes dérivées du patient du neuroblastome. Cette enquête sera une seule institution, en ouverture d'abord dans l'étude sur l'homme, l'escalade de dose et l'expansion conçue pour évaluer la sécurité, la tolérabilité et la fabrication de la fabrication des cellules de voiture TCO-PC Phox2B-PC.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
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Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
-
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion:
- 1. Les patients doivent avoir ≥ 1 ans
- 2. Les patients doivent démontrer l'expression d'au moins l'un des allèles HLA suivants par le génotypage HLA (conduit à CHOP) pour être éligible.
HLA-A * 24: 02 HLA-A * 24: 03 HLA-A * 24: 04 HLA-A * 24: 07 HLA-A * 24: 124 HLA-A * 24: 143 HLA-A * 24: 17 HLA-A * 24: 242 HLA-A * 24: 51 HLA-A * 24: 63 HLA-A * 24: 87 HLA-A * 24: 92 HLA-A * 23: 01 HLA-A * 23: 17 HLA-A * 23: 25 HLA-A * 23: 39
3. Les patients doivent avoir un neuroblastome à haut risque selon la classification des risques de COG au moment de l'inscription de l'étude. Les patients qui étaient initialement considérés comme un risque faible ou intermédiaire, mais qui sont ensuite reclassés en tant que risque élevé sont également éligibles.
4. Les patients doivent avoir un diagnostic précédemment confirmé histologiquement du neuroblastome qui est récurrent / rechuté ou réfractaire / persistant selon l'INRC et pour lesquels les mesures curatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces. Les patients à la première rechute sont éligibles car aucune thérapie curative connue n'existe pour le neuroblastome à haut risque rechuté.
5. Les patients doivent avoir une maladie évaluable ou mesurable lors de l'inscription. 5 Le patient doit avoir connu au moins l'un des éléments suivants:
un. Nouveau site de maladie documenté sur au moins l'un des éléments suivants: i. 123i-meta-iodobenzylguanidine (MIBG) ou 18F-MFBG (méta-fluorobenzylguanidine); Ou ii. CT / IRM; Ou iii. FDG ou GA-68 PET dotaTate (chez les patients connus pour avoir une tumeur MIBG non nocturne) et des résultats d'IRM compatibles avec la tumeur (c'est-à-dire les lésions osseuses), ou iv. La biopsie a confirmé le neuroblastome pour toute lésion nouvelle ou progressive. né Une augmentation supérieure à 20% dans un moins une dimension de la masse des tissus mous documentée par CT / IRM et une augmentation absolue minimale de 5 mm de dimension la plus longue dans les lésions existantes. Des lésions précédemment irradiées peuvent être incluses.
c. La biopsie de la moelle osseuse montre une maladie progressive selon l'INRC.61 d. Une maladie persistante stable, de sorte que la réponse à l'achèvement de la thérapie initiale ou du traitement de sauvetage est inférieure à une réponse partielle et a une biopsie d'au moins un site montrant un neuroblastome viable.
e. Répondant une maladie persistante, définie comme au moins une réponse partielle à la thérapie de première ligne (c'est-à-dire au moins une réponse partielle au traitement de première ligne mais a toujours une maladie résiduelle par scan MIBG, CT / IRM ou aspirations / biopsies de moelle osseuse). Les patients de cette catégorie doivent avoir une confirmation histologique d'un neuroblastome viable à partir d'au moins un site résiduel (tumeur observée sur la morphologie de la moelle osseuse de routine est suffisante)
6. Les patients doivent avoir un score Lansky (≤ 16 ans) ou Karnofsky (> 16 ans) ≥ 60.
7. Les patients doivent avoir une fonction rénale adéquate définie comme une créatinine sérique ajustée à l'âge ≤1,5 ULN pour l'âge: âge mâle de 12 mois à <2 ans 0,6 0,6 2 à <6 ans 0,8 0,8 6 à <10 ans 1,0 1,0 10 à <13 ans 1,2 1,2 13 à <16 ans 1,5 1,5 1,4
16 ans 1.7 1.4
8. Fonction hépatique comme suit:
- Bilirubine totale ≤ 1,5 x uln (exception: bilirubine totale ≤ 3 ULN pour les patients atteints de la maladie de Gilbert ou des métastases hépatiques).
- L'alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 ULN (exception: alt ≤ 5 x uln pour les patients atteints de métastases hépatiques).
L'aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,0 ULN (exception: alt ≤ 5 x uln pour les patients atteints de métastases hépatiques).
9. fonction pulmonaire comme suit:
un. Les patients doivent avoir une oxymétrie d'impulsion de base d'au moins 92% sur l'air de la pièce et le DLCO ≥ 60% (corrigé pour l'anémie) si les PFT sont cliniquement appropriées comme déterminé par l'investigateur de traitement.
8. Fonction cardiaque comme suit:
un. Fraction de raccourcissement ventriculaire gauche (LVSF) ≥ 28% ou fraction d'éjection (LVEF) ≥ 50% confirmée par l'écho, ou une fonction ventriculaire adéquate documentée par un scan ou un cardiologue.
10. Les patients en potentiel de procréation (les patients qui ont atteint la ménarche et n'ont pas connu une insuffisance ovarienne prématurée liée au traitement) doivent subir un test de grossesse sérique négatif effectué au moment du dépistage, il est recommandé que tous les patients de potentiel reproductif utilisent au moins une forme TP-cartoureuse médicalement acceptable pendant au moins un an après leur dernière infusion de cellules T PC-car-car-car-carle. Les enquêteurs doivent conseiller les patients sur l'importance de la prévention de la grossesse et les implications d'une grossesse inattendue.
Critères d'exclusion:
1. Les patients atteints d'hépatite B active ou d'hépatite active C. 2. Les patients atteints d'infection active par le VIH (les patients subissant un traitement antirétroviral avec une charge virale contre le VIH indétectable sont éligibles).
3. Patients atteints d'infection active non contrôlée 4. Patients atteints d'un trouble d'immunodéficience primaire ou acquis. 5. Utilisation simultanée de stéroïdes systémiques ou d'immunosuppression au moment de la perfusion cellulaire ou de la collecte des cellules, ou une condition, de l'avis du médecin traitant, qui devrait nécessiter une thérapie stéroïdienne ou une immunosuppression pendant la collecte ou après la perfusion. Les stéroïdes pour le traitement de la maladie à des moments autres que la collecte des cellules ou au moment de la perfusion sont autorisés. L'utilisation d'hydrocortisone de remplacement physiologique ou de stéroïdes inhalés est également autorisée.
6. Les patients atteints de métastases du SNC progressifs activement, y compris l'atteinte parenchymateuse ou leptoméningée. (Remarque: L'imagerie du SNC lors du dépistage n'est requise que s'il existe une indication clinique de métastases du SNC suspectées) 7. Trouble médical actif qui, de l'avis de l'enquêteur, augmenterait considérablement le risque de SRC et / ou de neurotoxicité incontrôlables.
8. Les patients qui ont reçu des vaccins vivants dans les 30 jours précédant l'inscription.
9. Patients enceintes ou infirmières (allaitant).
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Escalade de dose
Le bras d'escalade de dose déterminera la dose maximale tolérée des cellules T PC-Car T PCOX2B en utilisant une conception d'essai standard 3 + 3.
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Le produit d'investigation des lymphocytes T PC-Car T-Car est composé de cellules T humaines autologues qui ont été génétiquement modifiées pour exprimer un transgène du récepteur de l'antigène chimérique (CAR).
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Expérimental: Extension de dose
Si au moins une dose du bras d'extension de dose est déterminée comme étant sûre, les patients supplémentaires seront inscrits au bras d'extension de dose pour évaluer préliminairement le taux de réponse aux cellules TO TO TO TOP-PC et caractérisé davantage le profil de sécurité des cellules TCO de la voiture THOX2B-PC Phox2b-PC et caractérisé davantage le profil de sécurité des cellules TO TO TO Phox2B-PC
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Le produit d'investigation des lymphocytes T PC-Car T-Car est composé de cellules T humaines autologues qui ont été génétiquement modifiées pour exprimer un transgène du récepteur de l'antigène chimérique (CAR).
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Déterminez la dose maximale tolérée des cellules T PC-Car T-Car
Délai: 5 ans
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La dose maximale tolérée des cellules TTA TO TOP-PC est déterminée en mesurant l'incidence des toxicités limitant la dose après l'administration du produit.
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5 ans
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Fréquence des événements indésirables suivant l'administration des cellules T PC-Car Phox2B
Délai: 5 ans
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Évaluer la fréquence et la gravité des événements indésirables liés au traitement suivant l'administration de cellules T-Car T PCOX2B.
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5 ans
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Fabrication de faisabilité des cellules T PC-Car T
Délai: 5 ans
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La faisabilité de la fabrication sera évaluée en pourcentage de patients avec des produits de cellules PC-Car T Phox2B qui répondent aux critères de libération
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5 ans
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Persistance des cellules T PC-Car T Phox2b
Délai: 5 ans
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La persistance des lymphocytes T PC-CAR PCOX2B sera mesurée par analyse de réaction en chaîne par polymérase (ou cytométrie en flux) du sang total pour détecter et quantifier la survie des lymphocytes T PC-Car T-Car Phox2b au fil du temps.
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5 ans
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Définissez préliminairement l'activité clinique des cellules T PC-Car T Phox2B chez les patients atteints de neuroblastome en rechute ou réfractaire
Délai: 5 ans
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Le taux de réponse global sera déterminé sur la base des critères de réponse internationale au neuroblastome
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5 ans
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Gravité des événements indésirables après un dosage répété de cellules T PC-Car T.
Délai: 5 ans
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La sécurité des réinfusions de thérapie des lymphocytes T-Car-Car Phox2B sera mesurée par la surveillance de la fréquence et de la gravité des événements indésirables après plusieurs perfusions de cellules T-Car T-Car Phox2B.
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5 ans
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Jacquelyn Crane, MD, Children's Hospital of Philadelphia
- Directeur d'études: Stephan A. Grupp, MD, PhD, Children's Hospital of Philadelphia
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs, glandulaires et épithéliales
- Tumeurs, neuroépithéliales
- Tumeurs neuroectodermiques
- Tumeurs, cellules germinales et embryonnaires
- Tumeurs, tissu nerveux
- Tumeurs neuroectodermiques, primitives, périphériques
- Tumeurs neuroectodermiques primitives
- Neuroblastome
Autres numéros d'identification d'étude
- 25-023155
- 25CT012 (Autre identifiant: Children's Hospital of Philadelphia)
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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