Effet de l'hyperglycémie et de la moxifloxacine sur l'intervalle QTC dans T2DM

Critères d'inclusion:

1. Patients masculins ou femmes atteints de T2DM stable. Diagnostic de T2DM confirmé par:

   je. Diagnostic établi de T2DM documenté sur les dossiers médicaux et l'HbA1c au dépistage ≥ 48 mmol / mol (6,5%) et ≤ 80 mmol / mol (9,5%). Les sujets avec des niveaux d'HbA1c> 80 mmol / mol mais ≤ 90 mmol / mol seront considérés comme éligibles, soumis à l'approbation par un endocrinologue. Et ii. Preuve d'une résistance élevée à l'insuline telle que définie par un score HOMA2-IR dans le quintile supérieur de la cohorte définie localement,> 0,55 (voir l'annexe 2).

2. 18-64 ans (inclus) de l'âge (à la date de signature du consentement éclairé), avec un indice de masse corporelle de 18 à 35 kg / m², inclus (à la dépistage).
3. Évaluation médicale satisfaisante sans anomalies cliniquement significatives ou pertinentes telles que déterminées par les antécédents médicaux, l'examen physique, les signes vitaux, l'ECG 12-lead et l'évaluation de laboratoire clinique (hématologie, biochimie, coagulation et analyse d'urinoir) qui est raisonnablement susceptible d'interférer avec la capacité du participant à terminer l'étude comme l'évaluateur.

4. Patients stables atteints de diabète de type 2 résistant à l'insuline traité avec l'un des éléments suivants:

   un. Régime et exercice seul, b. Monothérapie anti-glycémique sur la metformine, DPP-4i, pioglitazone, un Su ou un SGLT-2I.

5. Capable de laver la thérapie anti-glycémique pendant dix demi-vies avant le dosage ou au D-7, la plus longue, et pendant la durée de la période d'essai jusqu'à la fin du jour 4.

6. Les participants doivent accepter d'utiliser les exigences contraceptives suivantes pour la durée applicable:

   1. Participants féminines de potentiel non chariot (WNCBP): défini comme postménopausique (preuve de ménopause basée sur une combinaison d'aménorrhée pendant au moins un an et augmenté l'hormone stimulante des follicules (FSH) [> 30 UI / L]), ou stérilisation chirurgicale). Contraception requise: aucun

   2. Les participants au potentiel de procréation (WOCBP) qui prévoient d'être sexuellement actifs avec un homme pendant l'essai (à partir d'un cycle menstruel complet avant la première administration du médicament jusqu'à trois mois après la dernière administration du médicament) *: Contraception requise: la contraception très efficace doit commencer un cycle menstruel complet avant le premier jour de dosage et se poursuivre jusqu'à trois mois après l'administration du médicament. Les méthodes de contraception très efficaces pour le WOCBP comprennent:

      • Contraception hormonale (œstrogène et œstrogène et progestatif) associée à l'inhibition de l'ovulation: **

        • Oral
        • Intravaginal
        • Transdermique

      • Contraception hormonale uniquement progestative associée à l'inhibition de l'ovulation **

        • oral
        • injectable
        • implantable
      • Système de libération de l'hormone intra-utérine (IUS) **
      • Dispositif intra-utérine (DIU)
      • Occlusion tubaire bilatérale
      • Partenaire masculin infertile (par exemple, vastectomisé, stérile en permanence après une orchidectomie bilatérale, ou toute autre cause documentée de l'infertilité)
   3. Les participants au potentiel de procréation (WOCBP) qui acceptent de rester abstinents pendant la durée de l'essai (à partir d'un cycle menstruel complet avant la première administration du médicament jusqu'à trois mois après la dernière administration du médicament): contraception requise: l'abstinence (N.B. Abstinence sexuelle est considérée comme une méthode hautement efficace que si elle est définie comme étant la consommation de l'hétéosexuel pendant l'ensemble de la période de risque associée aux traitements de l'essai. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en relation avec la durée de l'essai clinique et le mode de vie préféré et habituel du participant. Les méthodes de calendrier, sympothermales et post-ovulation de la contraception ne sont pas considérées comme équivalentes à l'abstinence).
   4. Les participants masculins, qui acceptent de rester abstinents pendant la durée de l'essai (de First Drug Administration jusqu'à trois mois après la dernière administration du médicament): Contraception requise: Abstinence (N.B. L'abstinence sexuelle est considérée comme une méthode très efficace uniquement si elle est définie comme s'abstenant des rapports hétérosexuels pendant toute la période de risque associés aux traitements de l'essai. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée par rapport à la durée de l'essai clinique et au mode de vie préféré et habituel du participant). Si la situation change après la dose pendant le procès, les participants doivent utiliser un préservatif avec ou sans spermicide.

   5. Les participants masculins, qui prévoient d'être sexuellement actifs pendant la période d'essai (de First Drug Administration jusqu'à trois mois après la dernière administration NIMP) avec une femme qui est soit une WOCBP, une femme enceinte et / ou l'allaitement: contraception requise: Dès le premier jour de dosage jusqu'à la fin de l'exposition systémique du médicament d'essai (pour cet essai jusqu'à la visite de suivi). Les méthodes acceptables sont:

      • Préservatif masculin avec ou sans spermicide
      • Mâle infertile (par exemple, vasctomisé, stérile en permanence après une orchidésectomie bilatérale, ou toute autre cause documentée d'infertilité)
7. Capacité à fournir un consentement éclairé, personnellement signé et daté, et daté de participer à l'étude, conformément aux directives ECH (GCP) E6 (R2) (2016) et aux réglementations applicables, avant de terminer les procédures liées à l'étude. Une compréhension, une capacité et une volonté de se conformer pleinement aux procédures d'étude et aux restrictions.

Critères d'exclusion:

1. Historique ou preuve clinique de complications secondaires liées au T2DM en particulier la neuropathie autonome, les perturbations du rythme cardiaque, les antécédents médicaux de syncope et les anomalies du potassium.
2. Actuellement prescrit ou utilisé au cours des 12 derniers mois de toute forme d'insulinothérapie, ou de tout médicament diabétique long-demi-vie qui ne se laverait pas dans les 7 jours.
3. Antécédents ou preuves cliniques de toute maladie et / ou existence de toute condition chirurgicale ou médicale qui pourrait interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion du médicament d'étude (appendicectomie et herniotomie autorisée).
4. Historique ou preuve clinique d'une maladie microvasculaire importante, notamment une insuffisance rénale chronique, une dégénérescence maculaire ou toute autre maladie attribuée au système microvasculaire qui, de l'avis de l'investigateur, peut affecter l'issue de l'étude.
5. Hospitalisation récente due à une hypoglycémie ou une hyperglycémie dans les 28 jours avant le dépistage.
6. Antécédents ou preuves cliniques de toute maladie présentant une contre-indication spécifique à la moxifloxacine (hypersensibilité, antécédents de maladie des tendons liés au traitement à la quinolone et risque de conditions de prolongation QT comme ci-dessous).
7. Antécédents de syncope cliniquement significative.
8. Antécédents familiaux de mort cardiaque soudaine.
9. Antécédents cliniquement significatifs ou antécédents familiaux du syndrome du QT long congénital (par exemple, syndrome de Romano Ward, syndrome de Jervell et Lange-Nielson) ou du syndrome de Brugada.
10. Antécédents d'arythmies cliniquement significatives (en particulier des arythmies ventriculaires, de la fibrillation auriculaire (FA), de la conversion récente à partir de AF) ou d'un bloc de branche.
11. Antécédents de maladie cardiaque ischémique confirmée ou d'angine de poitrine actuelle (y compris l'infarctus du myocarde précédent confirmé, PCI précédent ou pontage coronaire).
12. Conditions prédisposant le volontaire aux déséquilibres électrolytiques autres que le T2DM (par exemple, les états nutritionnels altérés, les vomissements chroniques, l'anorexie mentale, la boulimie nerveuse et d'autres troubles endocriniens, y compris «Addison» de Cushing, ou hypo ou hyperthyroïdie non traité).
13. Les anomalies de l'ECG dans l'ECG standard à 12-lead (au dépistage, le jour -1 ou la pré-dose du jour 1) et l'ECG Holter à 12 heures à 12 heures ou une évaluation équivalente et / ou un test d'exercice sous-maximal (au dépistage) qui, de l'avis de l'enquêteur, interfèrera avec l'analyse ECG.

14. Toutes les anomalies cliniquement importantes du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos qui peuvent interférer avec l'interprétation des changements d'intervalle QTC. Cela comprend les participants avec l'une des éléments suivants (à la dépistage,

    Jour 1, ou pré-dose le jour 1):

    • Dysfonctionnement du nœud sinusal.
    • Promenation d'intervalle de PR (PQ) cliniquement significative.
    • Bloc AV intermittent au deuxième ou au troisième degré.
    • Bloc de branche incomplet ou complet (QRS> 110 ms).
    • Arythmie cardiaque soutenue, notamment (mais sans s'y limiter) la fibrillation auriculaire ou la tachycardie supraventriculaire, toute arythmie symptomatique à l'exception des systèmes supplémentaires isolés.
    • Plus de 200 battements ectopiques ventriculaires en 24 heures, soit> 2% des battements totaux.
    • Tachycardie ventriculaire (tachycardie ventriculaire définie comme ≥ 3 battements ectopiques ventriculaires successifs à un taux> 120 bpm).
    • Morphologie anormale des ondes T.
    • Intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTCF)> 450 ms au dépistage. Les participants ayant des écarts limites (à moins de 10% de la limite supérieure) de ces critères peuvent être inclus si les écarts ne présentent pas de risque de sécurité et s'il est convenu entre le cardiologue désigné et l'IP.

15. A des signes vitaux en dehors de la gamme normale suivante au dépistage, au jour -1, ou

    Jour 1 pré-dose:

    - Pression artérielle (BP):

    BP couché (après au moins 5 minutes de repos couché):

    • Pression artérielle systolique: 90 - 140 mmHg.
    • Pression artérielle diastolique: 40 - 90 mmHg. - Taux d'impulsion couchée après au moins 5 minutes de repos: 45 - 90 bpm. À la discrétion du PI, le Holter de 24 heures, en plus des signes vitaux de dépistage, peut être utilisé pour évaluer la fréquence cardiaque au repos.
16. Signes et / ou symptômes d'une maladie aiguë cliniquement pertinente au cours de la période de quatre semaines avant le dépistage.
17. Veines inadaptées à la ponction intraveineuse ou à une canulation sur l'un ou l'autre des bras (par exemple, des veines difficiles à localiser, à accéder ou à ponger, les veines ayant tendance à se rompre pendant ou après la ponction).
18. Hypersensibilité connue à tous les médicaments administrés dans l'essai, y compris les antibiotiques de classe quinolone.
19. Sauf approuvé explicitement par l'IP, utilisation de tout médicament sur ordonnance dans les 7 jours ou 10 demi-vies (selon les plus longues) avant le jour 1, ou tout médicament en vente libre (OTC) (y compris la multivitamine, les peaux à base de plantes ou les préparations homéopathiques, excluant la contraception hormonale, le remplacement des hormones par jour au cours du jour du jour. Les médicaments prédisposant à l'acidose lactique, tels que le salbutamol inhalé, ne doivent pas être utilisés pour la durée de la période de dosage.
20. Administration des antibiotiques 7 jours avant l'admission pour l'étude ou prévoyez de prendre des antibiotiques au cours de l'étude.
21. Traitement avec un médicament recherché dans les 90 jours précédant l'admission ou avoir participé à plus de trois études de médicaments enquêts dans l'année précédant l'admission.
22. Sauf approuvé explicitement par l'IP, les résultats des tests positifs pour l'alcool ou les drogues d'abus lors du dépistage et le jour -1.
23. Les participantes qui sont enceintes (y compris un test de grossesse sérique positive au dépistage et le jour-1) ou à l'allaitement.
24. Présence ou antécédents d'abus de drogue ou d'alcool au cours des 5 dernières années, ou l'incapacité à s'abstenir de la consommation d'alcool de 48 heures avant le dépistage, le dosage et chaque visite prévue jusqu'à la fin de l'étude. L'abus d'alcool est défini comme une consommation hebdomadaire régulière de plus de 14 unités (pour les hommes et les femmes), en utilisant le tracker d'alcool NHS suivant http://www.nhs.uk/tools/pages/drinkstracker. aspx.
25. Utilisation du tabac sous quelque forme que ce soit (par exemple, le tabagisme ou la mastication) ou d'autres produits contenant de la nicotine sous quelque forme que ce soit (par exemple, gomme, patch, cigarettes électroniques) dans un mois précédent le premier jour prévu.
26. Test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBSAG), l'anticorps de l'hépatite C (HCV AB) ou l'anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH AB) au dépistage.
27. A une incapacité légale ou mentale ou des barrières linguistiques empêchant une compréhension, une coopération et une conformité adéquates des exigences de l'étude lors du dépistage.
28. Toutes les circonstances ou conditions qui, de l'avis de l'investigateur peuvent affecter la pleine participation à l'étude ou à la conformité du protocole.
29. Une incapacité à suivre un régime alimentaire et un calendrier de repas standardisés ou une incapacité à jeûner, comme requis pendant l'étude.
30. Une défaillance de l'écran antérieure (lorsque la cause de la défaillance de l'écran n'est pas considérée comme temporaire), la participation ou l'inscription à cette étude. Les participants qui ont initialement échoué en raison de problèmes temporaires non médicalement significatifs sont admissibles à la re-dépréciation une fois que la cause a résolu.
31. S'abstenir du don sanguin et du plasma au cours de l'étude et jusqu'à 3 mois après la fin de l'étude.