Effekt af hyperglykæmi og moxifloxacin på QTC -interval i T2DM

Inkluderingskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige patienter med stabil T2DM. Diagnose af T2DM bekræftet af:

   jeg. Etableret diagnose af T2DM dokumenteret på medicinske poster og HbA1c ved screening ≥ 48 mmol/mol (6,5%) og ≤ 80 mmol/mol (9,5%). Personer med HBA1C -niveauer> 80 mmol/mol, men ≤ 90 mmol/mol vil blive betragtet som berettiget, underlagt godkendelse af en endokrinolog. Og ii. Bevis for høj insulinresistens som defineret ved en HOMA2-IR-score inden for den øverste kvintil af den lokalt definerede kohort,> 0,55 (se appendiks 2).

2. 18-64 år (inkluderende) alder (på datoen for underskrivelsen af ​​informeret samtykke) med et kropsmasseindeks på 18 til 35 kg/m² inklusive (ved screening).
3. Tilfredsstillende medicinsk vurdering uden klinisk signifikante eller relevante abnormiteter som bestemt af medicinsk historie, fysisk undersøgelse, vitale tegn, 12-bly EKG og klinisk laboratorievaluering (hæmatologi, biokemi, koagulation og urinalyse), der med rimelighed sandsynligvis vil forstyrre deltagerens evne til at gennemføre undersøgelsen som vurderet af efterforskningen.

4. Stabile patienter med insulinresistent type 2 -diabetes behandlet med et af følgende:

   en. Diæt og motion alene, f. Anti-glykæmisk monoterapi på metformin, DPP-4I, pioglitazon, en SU ​​eller en SGLT-2I.

5. I stand til at udvask anti-glykæmisk terapi for ti halveringstider inden dosering eller ved D-7, alt efter hvad der er længere, og i løbet af forsøgsperioden frem til slutningen af ​​dag 4.

6. Deltagerne skal blive enige om at bruge følgende præventionskrav til den gældende varighed:

   1. Kvindelige deltagere med ikke-barnebærende potentiale (WNCBP): defineret som enten postmenopausal (bevis på overgangsalderen baseret på en kombination af amenorrhea i mindst et år og øget serumfollikelstimulerende hormon (FSH) niveau [> 30 iu/LEn)), eller kirurgisk sterilisering (bevis for Hysterectomy og/eller Bilateral Oophorectomy). Prevention krævet: Ingen

   2. Kvindelige deltagere af fødedygtige potentiale (WOCBP), der forventer at være seksuelt aktiv med en mand under forsøget (fra en komplet menstruationscyklus inden den første lægemiddeladministration indtil tre måneder efter den sidste lægemiddeladministration) *: Prevention krævet: Meget effektiv prævention skal starte en komplet menstruationscyklus inden den første dag med dosering og fortsæt indtil tre måneder efter lægemiddeladministration. Meget effektive præventionsmetoder til WOCBP inkluderer:

      • Kombineret dvs. (østrogen- og progestogenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning: **

        • Oral
        • Intravaginal
        • Transdermal

      • Progestogen-kun hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning **

        • oral
        • injicerbar
        • implanterbar
      • Intrauterin hormonfrigivende system (IUS) **
      • Intrauterin enhed (IUD)
      • Bilateral tubal okklusion
      • Infertil mandlig partner (f.eks. Vasektomiseret, permanent steril efter bilateral orkidektomi eller enhver anden dokumenteret årsag til infertilitet)
   3. Kvindelige deltagere i den fødedygtige potentiale (WOCBP), der er enige om at forblive abstinente i løbet af forsøgets varighed (fra en komplet menstruationscyklus inden den første lægemiddeladministration indtil tre måneder efter den sidste lægemiddeladministration): krævede prævention: afholdenhed (N.B. -seksuel undladelse betragtes som en meget effektiv metode, hvis de defineres som vedrørende fra heteroseksuel intercourse i hele perioden med risikoen forbundet med forsøget i forbindelse med forsøget. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed skal evalueres i relation til varigheden af ​​det kliniske forsøg og den foretrukne og sædvanlige livsstil for deltageren. Kalender-, symptotermiske og post-ovuleringsmetoder til prævention anses ikke for at være ækvivalente til afholdenhed).
   4. Mandlige deltagere, der er enige om at forblive abstinente i løbet af forsøgets varighed (fra første lægemiddeladministration indtil tre måneder efter den sidste lægemiddeladministration): krævet prævention: afholdenhed (N.B. seksuel afholdenhed betragtes som en meget effektiv metode, hvis de defineres som afståelse fra heteroseksuel samleje i hele risikoen i forbindelse med forsøgsbehandlingerne. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed skal evalueres i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og den foretrukne og sædvanlige livsstil for deltageren). Hvis situationen ændrer post-dosis under forsøget, skal deltagerne bruge kondom med eller uden spermicid.

   5. Mandlige deltagere, der forventer at være seksuelt aktive i prøveperioden (fra første lægemiddeladministration indtil tre måneder efter den sidste Nimp-administration) med en kvinde, der enten er en WOCBP, en kvinde, der er gravid og/eller amning: prævention krævet: fra den første dag med dosering indtil afslutningen af ​​den systemiske eksponering af forsøgsmedicinen (til dette forsøg er dette indtil opfølgende besøg). Acceptable metoder er:

      • Mandkondom med eller uden spermicid
      • Infertil mand (f.eks. Vasektomiseret, permanent steril efter bilateral orkidektomi eller enhver anden dokumenteret årsag til infertilitet)
7. Evne til at give skriftlig, personligt underskrevet og dateret informeret samtykke til at deltage i undersøgelsen i overensstemmelse med ICH Good Clinical Practice (GCP) retningslinje E6 (R2) (2016) og gældende regler, inden de gennemfører undersøgelser af undersøgelsesrelaterede procedurer. En forståelse, evne og vilje til fuldt ud at overholde undersøgelsesprocedurer og begrænsninger.

Ekskluderingskriterier:

1. Historie eller klinisk bevis for T2DM -relaterede sekundære komplikationer i særlig autonom neuropati, hjerterytmeforstyrrelser, tidligere medicinsk historie med synkope og kalium abnormiteter.
2. I øjeblikket ordineret eller brugt i de sidste 12 måneder enhver form for insulinbehandling eller en hvilken som helst diabetisk medicinering med lang levetid, som ikke ville udvaskes inden for 7 dage.
3. Historie eller klinisk bevis for enhver sygdom og/eller eksistens af nogen kirurgisk eller medicinsk tilstand, der kan forstyrre absorptionen, fordelingen, stofskiftet eller udskillelsen af ​​undersøgelsesmedicinen (appendicectomy og herniotomi tilladt).
4. Historie eller klinisk bevis for signifikant mikrovaskulær sygdom, herunder kronisk nyresvigt, makuladegeneration eller enhver anden sygdom, der tilskrives det mikrovaskulære system, der efter efterforskerens mening kan påvirke resultatet af undersøgelsen.
5. Nylig indlæggelse på grund af hypoglykæmi eller hyperglykæmi inden for 28 dage før screening.
6. Historie eller klinisk bevis for enhver sygdom med en specifik kontraindikation til moxifloxacin (overfølsomhed, historie om senesygdom relateret til quinolonbehandling og risiko for QT -forlængelsesbetingelser som nedenfor).
7. Historie om klinisk signifikant synkope.
8. Familiehistorie om pludselig hjertedød.
9. Klinisk signifikant historie eller familiehistorie med medfødt langt QT-syndrom (f.eks. Romano-Ward-syndrom, Jervell og Lange-Nielson syndrom) eller Brugada-syndrom.
10. Historie om klinisk signifikante arytmier (især ventrikulære arytmier, atrieflimmer (AF), nylig konvertering fra AF) eller bundtgrenblok.
11. Historie om bekræftet iskæmisk hjertesygdom eller nuværende angina (inklusive bekræftet tidligere myokardieinfarkt, tidligere PCI eller koronar bypass).
12. Betingelser, der disponerer for frivillige til andre el -ubalancer, end T2DM (f.eks. Alterede ernæringstilstande, kronisk opkast, anorexia nervosa, bulimia nervosa og andre endokrine lidelser, herunder Cushings 'Addison' eller Unreated Hypo eller Hyperthyroidism).
13. EKG-abnormiteter i det standard 12-bly-EKG (ved screening, dag -1 eller præ-dosis af dag 1) og 24-timers 12-bly Holter EKG eller en tilsvarende vurdering og/eller submaximal træningstest (ved screening), som efter efterforskerens mening vil forstyrre EKG-analysen.

14. Eventuelle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi af hvilende EKG, der kan forstyrre fortolkningen af ​​QTC -intervalændringer. Dette inkluderer deltagere med et hvilket som helst af følgende (ved screening,

    Dag-1 eller pre-dosis på dag 1):

    • Sinusknudefunktion.
    • Klinisk signifikant PR (PQ) -interval forlængelse.
    • Intermitterende anden eller tredje grad AV -blok.
    • Ufuldstændig eller komplet bundtgrenblok (QRS> 110ms).
    • Vedvarende hjertearytmi inklusive (men ikke begrænset til) atrieflimmer eller supraventrikulær takykardi, enhver symptomatisk arytmi bortset fra isolerede ekstra systoler.
    • Mere end 200 ventrikulære ektopiske beats på 24 timer eller> 2% af de samlede beats.
    • Ventrikulær takykardi (ventrikulær takykardi defineret som ≥ 3 på hinanden følgende ventrikulære ektopiske beats med en hastighed på> 120 bpm).
    • Unormal T-bølgemorfologi.
    • QT -interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel (QTCF)> 450 ms ved screening. Deltager med grænseafvigelser (inden for 10% af den øvre grænse) fra disse kriterier kan være inkluderet, hvis afvigelserne ikke udgør en sikkerhedsrisiko, og hvis det er aftalt mellem den udpegede kardiolog og PI.

15. Har vitale tegn uden for det følgende normale interval ved screening, dag -1 eller

    Dag 1 pre-dosis:

    - Blodtryk (BP):

    SUPLINE BP (efter mindst 5 minutters liggende hvile):

    • Systolisk blodtryk: 90 - 140 mmHg.
    • Diastolisk blodtryk: 40 - 90 mmHg. - Saggrænse efter mindst 5 minutters hvile: 45 - 90 bpm. Efter PI's skøn kan 24-timers hylter ud over screening af vitale tegn bruges til at vurdere hvilepulsen.
16. Tegn og/eller symptomer på en klinisk relevant akut sygdom i den fire ugers periode inden screening.
17. Vener uegnet til intravenøs punktering eller kanulation på enten arm (f.eks. Vener, der er vanskelige at lokalisere, få adgang til eller punktering, vener med en tendens til at sprænge under eller efter punktering).
18. Kendt overfølsomhed over for alle medicin, der administreres i forsøget, herunder antibiotika i quinolon-klasse.
19. Medmindre det er godkendt eksplicit af PI, skal du bruge receptpligtige medicin inden for 7 dage eller 10 halveringstider (alt efter hvad der er længere) før dag 1, eller enhver overtæller (OTC) medicin (inklusive multivitamin, urtemæssig eller homøopatiske præparater, eksklusive hormonelle prævention, hormonudskiftningsterapi og/eller paracetamol-maksimal 2G pr. Dag) inden for 7 dage før dag 1. Lægemidler, der disponerer for mælkesyre, såsom inhaleret salbutamol, bør ikke bruges i varigheden af ​​doseringsperioden.
20. Administration af antibiotika 7 dage før optagelsen for undersøgelsen eller planlægger at tage antibiotika under undersøgelsen.
21. Behandling med et undersøgelsesmedicin inden for 90 dage før optagelse eller efter at have deltaget i mere end tre undersøgelsesmedicinske undersøgelser inden for et år før optagelse.
22. Medmindre det er godkendt eksplicit af PI, er positive testresultater for alkohol eller misbrugsmedicin ved screening og på dag -1.
23. Kvindelige deltagere, der er gravide (inklusive en positiv serum graviditetstest ved screening og på dag-1) eller amning.
24. Tilstedeværelse eller historie om misbrug af stof eller alkohol i de sidste 5 år eller manglende evne til at afstå fra alkoholbrug fra 48 timer før screening, dosering og hvert planlagt besøg indtil studiets afslutning. Alkoholmisbrug defineres som regelmæssigt ugentligt indtag af mere end 14 enheder (for både mænd og kvinder) ved hjælp af følgende NHS Alcohol Tracker http://www.nhs.uk/tools/pages/drinkstracker. ASPX.
25. Brug af tobak i enhver form (f.eks. Rygning eller tyggning) eller andet nikotin, der indeholder produkter i enhver form (f.eks. Gummi, patch, elektroniske cigaretter) inden for 1 måned før den planlagte første dag med dosering.
26. Positiv test for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), hepatitis C -antistof (HCV AB) eller human immundefektvirusantistof (HIV AB) ved screening.
27. Har en juridisk eller mental manglende evne eller sprogbarrierer, der udelukker tilstrækkelig forståelse, samarbejde og overholdelse af undersøgelseskravene ved screening.
28. Alle omstændigheder eller betingelser, der efter efterforskerens mening kan påvirke fuld deltagelse i undersøgelsen eller overholdelsen af ​​protokollen.
29. En manglende evne til at følge en standardiseret diæt og måltidsplan eller manglende evne til at faste, som krævet under undersøgelsen.
30. Forudgående skærmfejl (hvor årsagen til skærmfejl ikke anses for at være midlertidig), deltagelse eller tilmelding til denne undersøgelse. Deltagere, der oprindeligt mislykkedes på grund af midlertidige ikke-medicinske betydningsfulde problemer, er berettigede til re-screening, når årsagen er løst.
31. Undgå at være fra blod- og plasmadonation under undersøgelsen og op til 3 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsen.