Efeito da hiperglicemia e moxifloxacina no intervalo QTC em T2DM

Critérios de inclusão:

1. Pacientes masculinos ou femininos com DM2 estáveis. Diagnóstico de T2DM confirmado por:

   eu. Diagnóstico estabelecido de DM2 documentado em registros médicos e HbA1c na triagem ≥ 48 mmol/mol (6,5%) e ≤ 80 mmol/mol (9,5%). Os indivíduos com níveis de HbA1c> 80 mmol/mol, mas ≤ 90 mmol/mol serão considerados elegíveis, sujeitos à aprovação por um endocrinologista. E ii. Evidências de alta resistência à insulina, conforme definido por uma pontuação HOMA2-IR no quintil superior da coorte definida localmente,> 0,55 (ver Apêndice 2).

2. 18-64 anos (inclusive) da idade (na data da assinatura de consentimento informado), com um índice de massa corporal de 18 a 35 kg/m², inclusive (na triagem).
3. Avaliação médica satisfatória sem anormalidades clinicamente significativas ou relevantes, conforme determinado por histórico médico, exame físico, sinais vitais, ECG de 12 derivações e avaliação do laboratório clínico (hematologia, bioquímica, coagulação e análise de urina) que é razoavelmente provável que interfira na capacidade do participante de concluir o estudo relatado pelo estudo.

4. Pacientes estáveis ​​com diabetes tipo 2 resistente à insulina tratados com um dos seguintes:

   um. Dieta e exercício sozinho, b. Monoterapia anti-glicêmica na metformina, dpp-4i, pioglitazona, um SU ou um SGLT-2I.

5. Capaz de lavar a terapia anti-glicêmica por dez meias-vidas anteriores à dosagem ou no D-7, o que for mais longo e, durante o período do teste, até o final do dia 4.

6. Os participantes devem concordar em usar os seguintes requisitos contraceptivos para a duração aplicável:

   1. Participantes do potencial não-filho (WNCBP): definidas como pós-menopausa (evidência de menopausa com base em uma combinação de amenorréia por pelo menos um ano e aumento do hormônio folículo-sérico (FSH) e/ou/L), esterilização cirúrgica (oustetilização) e ousorporomia e/ou), ou ousorporomia. Contracepção necessária: Nenhum

   2. As participantes do potencial de gravidez (WOCBP) que prevêem ser sexualmente ativos com um homem durante o julgamento (de um ciclo menstrual completo antes da primeira administração de medicamentos até três meses após a última administração de medicamentos) *: Contracepção necessária: Contracepção altamente eficaz deve iniciar um medicamento completo para o primeiro dia da administração. Os métodos de contracepção altamente eficazes para o WOCBP incluem:

      • Combinado, isto é, contracepção hormonal (estrogênio e progestogênio) associada à inibição da ovulação: **

        • Oral
        • Intravaginal
        • Transdérmico

      • Contracepção hormonal apenas para progestogênio associada à inibição da ovulação **

        • oral
        • injetável
        • implantável
      • Sistema de liberação de hormônios intra-uterina (IUS) **
      • Dispositivo intra -uterino (DIU)
      • Oclusão tubária bilateral
      • Parceiro masculino infértil (por exemplo, vasectomizado, permanentemente estéril após a orquidectomia bilateral ou qualquer outra causa documentada de infertilidade)
   3. Femininas participantes do potencial de gravidez (WOCBP) que concordam em permanecer abstinente durante a duração do estudo (de um ciclo menstrual completo antes da primeira administração de medicamentos até três meses após a última administração de medicamentos): contracepção necessária com a abstinência. A confiabilidade da abstinência sexual precisa ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do participante. O calendário, os métodos de contracepção sintérmica e pós-ovulação não são considerados equivalentes à abstinência).
   4. Os participantes do sexo masculino, que concordam em permanecer abstinentes durante o estudo (da Primeira Administração de Medicamentos até três meses após a última administração de medicamentos): Contracepção necessária: abstinência (a abstinência sexual de N.B. é considerada um método altamente eficaz apenas se definido como reabastecimento da intercurva heterossexual durante todo o período de risco associado aos tratamentos julgados. A confiabilidade da abstinência sexual precisa ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do participante). Se a situação mudar após a dose durante o julgamento, os participantes devem usar um preservativo com ou sem espermicida.

   5. Os participantes do sexo masculino, que antecipam serem sexualmente ativos durante o período do teste (desde a Primeira Administração de Medicamentos até três meses após a última administração do NIMP) com uma mulher que é um WOCBP, uma mulher grávida e/ou amamentação: contracepção necessária: desde o primeiro dia de dosagem até o final da visita sistêmica do julgamento (para o julgamento, até o dia seguinte. Os métodos aceitáveis ​​são:

      • Preservativo masculino com ou sem espermicida
      • Macho infértil (por exemplo, vasectomizado, permanentemente estéril após orquidectomia bilateral ou qualquer outra causa documentada de infertilidade)
7. Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito, assinado pessoalmente e datado para participar do estudo, de acordo com a Diretriz de Boas Práticas Clínicas (GCP) da ICH (GCP) E6 (R2) (2016) e regulamentos aplicáveis, antes de concluir quaisquer procedimentos relacionados ao estudo. Um entendimento, capacidade e vontade de cumprir completamente os procedimentos e restrições de estudo.

Critérios de exclusão:

1. História ou evidência clínica de complicações secundárias relacionadas ao DM2 em particular neuropatia autonômica, distúrbios do ritmo cardíaco, histórico médico passado de síncope e anormalidades de potássio.
2. Atualmente prescrito ou usado nos últimos 12 meses qualquer forma de terapia com insulina, ou qualquer medicamento diabético de meia-vida longa que não seja lavado dentro de 7 dias.
3. História ou evidência clínica de qualquer doença e/ou existência de qualquer condição cirúrgica ou médica que possa interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção do medicamento do estudo (apêndicectomia e herniotomia permitida).
4. História ou evidência clínica de doença microvascular significativa, incluindo insuficiência renal crônica, degeneração macular ou qualquer outra doença atribuída ao sistema microvascular que, na opinião do investigador, pode afetar o resultado do estudo.
5. Hospitalização recente devido à hipoglicemia ou hiperglicemia dentro de 28 dias antes da triagem.
6. História ou evidência clínica de qualquer doença com uma contra -indicação específica à moxifloxacina (hipersensibilidade, história da doença do tendão relacionada ao tratamento com quinolona e risco de condições de prolongamento do QT como abaixo).
7. História de síncope clinicamente significativa.
8. História familiar de morte cardíaca súbita.
9. História clinicamente significativa ou história familiar da síndrome de QT longa congênita (por exemplo, síndrome de Romano-Ward, Síndrome de Jervell e Lange-Nielson) ou síndrome de Brugada.
10. História de arritmias clinicamente significativas (especialmente arritmias ventriculares, fibrilação atrial (FA), conversão recente da FA) ou bloco de ramificação do pacote.
11. História de doença cardíaca isquêmica confirmada ou angina atual (incluindo infarto anterior do miocárdio confirmado, PCI anterior ou desvio coronário).
12. Condições que predispõem o voluntário a desequilíbrios eletrolíticos que não sejam T2DM (por exemplo, estados nutricionais alterados, vômitos crônicos, anorexia nervosa, bulimia nervosa e outros distúrbios endócrinos, incluindo a hipo -hipo ou hipertireoidismo de Addison ou não tratada de Cushing).
13. As anormalidades do ECG no ECG padrão de 12 chumbo (na triagem, dia -1 ou pré-dose do dia 1) e o ECG holter de 12 horas de 12 líderes ou uma avaliação equivalente e/ou teste de exercício submaximal (na triagem) que, na opinião do pesquisador, interferirá na análise do ECG.

14. Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso que possa interferir na interpretação das alterações do intervalo QTC. Isso inclui participantes com qualquer um dos seguintes (na triagem,

    Dia 1, ou pré-dose no dia 1):

    • Disfunção do nó sinusal.
    • Prolongamento do intervalo de PR (PQ) clinicamente significativo.
    • Bloco AV intermitente de segundo ou terceiro grau.
    • Bloco de ramificação de pacote incompleto ou completo (qrs> 110ms).
    • Arritmia cardíaca sustentada, incluindo (mas não limitada a) fibrilação atrial ou taquicardia supraventricular, qualquer arritmia sintomática, exceto por sistolas extras isoladas.
    • Mais de 200 batimentos ectópicos ventriculares em 24 horas, ou> 2% do total de batimentos.
    • Taquicardia ventricular (taquicardia ventricular definida como ≥ 3 batimentos ectópicos ventriculares sucessivos a uma taxa de> 120 bpm).
    • Morfologia anormal de onda T.
    • Intervalo QT corrigido usando a fórmula da Fridericia (QTCF)> 450 ms na triagem. O participante com desvios limítrofes (dentro de 10% do limite superior) desses critérios pode ser incluído se os desvios não representarem um risco de segurança e se acordados entre o cardiologista nomeado e o PI.

15. Tem sinais vitais fora do intervalo normal a seguir na triagem, dia -1, ou

    Dia 1 pré-dose:

    - Pressão arterial (BP):

    BP em decúbito dor (após pelo menos 5 minutos de descanso supino):

    • Pressão arterial sistólica: 90 - 140 mmHg.
    • Pressão arterial diastólica: 40 - 90 mmHg. - Taxa de pulso supino após pelo menos 5 minutos de descanso: 45 - 90 bpm. A critério do PI, o holter de 24 horas, além dos sinais vitais da triagem, pode ser usado para avaliar a freqüência cardíaca em repouso.
16. Sinais e/ou sintomas de uma doença aguda clinicamente relevante no período de quatro semanas antes da triagem.
17. Veias inadequadas para punção ou canulação intravenosa em ambos os braços (por exemplo, veias difíceis de localizar, acessar ou punção, veias com tendência a ruptura durante ou após a punção).
18. Hipersensibilidade conhecida a quaisquer medicamentos administrados no estudo, incluindo antibióticos da classe quinolona.
19. Unless approved explicitly by the PI, use of any prescription medications within 7 days or 10 half-lives (whichever is longer) prior to Day 1, or any over the counter (OTC) medication (including multivitamin, herbal, or homeopathic preparations, excluding hormonal contraception, hormone replacement therapy, and/or paracetamol- maximum 2g per day) within 7 days prior to Day 1 of the dosing period. Os medicamentos que predispõem à acidose lática, como o salbutamol inalado, não devem ser usados ​​durante o período de dosagem.
20. Administração de antibióticos 7 dias antes da admissão para o estudo ou o plano de tomar antibióticos durante o estudo.
21. Tratamento com um medicamento investigacional dentro de 90 dias antes da admissão ou ter participado de mais de três estudos de medicamentos para investigação dentro de um ano antes da admissão.
22. A menos que aprovado explicitamente pelo PI, os resultados positivos dos testes para álcool ou drogas de abuso na triagem e no dia -1.
23. Participantes que estão grávidas (incluindo um teste de gravidez sérica positivo na triagem e no dia-1) ou amamentação.
24. Presença ou história de abuso de drogas ou álcool nos últimos 5 anos, ou incapacidade de abster -se do uso de álcool de 48 horas antes da triagem, dosagem e cada visita programada até o final do estudo. O abuso de álcool é definido como uma ingestão semanal regular de mais de 14 unidades (para homens e mulheres), usando o seguinte rastreador de álcool NHS http://www.nhs.uk/tools/pages/drinkstracker. ASPX.
25. Uso de tabaco de qualquer forma (por exemplo, fumar ou mastigar) ou outros produtos que contêm nicotina de qualquer forma (por exemplo, goma, adesivo, cigarros eletrônicos) dentro de 1 mês antes do primeiro dia planejado de dosagem.
26. Teste positivo para o antígeno superficial da hepatite B (HBSAG), anticorpo da hepatite C (HCV AB) ou anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV AB) na triagem.
27. Tem uma incapacidade legal ou mental ou barreiras linguísticas que impedem o entendimento, a cooperação e a conformidade adequados com os requisitos do estudo na triagem.
28. Quaisquer circunstâncias ou condições, que, na opinião do investigador, podem afetar a participação total no estudo ou a conformidade com o protocolo.
29. A incapacidade de seguir uma dieta padronizada e um cronograma de refeições ou incapacidade de jejuar, conforme necessário durante o estudo.
30. Falha prévia na tela (onde a causa da falha na tela não é considerada temporária), participação ou inscrição neste estudo. Os participantes que falharam inicialmente devido a questões temporárias não-medicamente significativas são elegíveis para a re-triagem assim que a causa é resolvida.
31. Abster -se da doação de sangue e plasma durante o estudo e até 3 meses após a conclusão do estudo.