Effect van hyperglykemie en moxifloxacine op het QTC -interval in T2DM

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten met stabiele T2DM. Diagnose van T2DM bevestigd door:

   i. Gevestigde diagnose van T2DM gedocumenteerd op medische dossiers en HbA1C bij screening ≥ 48 mmol/mol (6,5%) en ≤ 80 mmol/mol (9,5%). Proefpersonen met HbA1C -niveaus> 80 mmol/mol maar ≤ 90 mmol/mol worden als in aanmerking komen, onder voorbehoud van goedkeuring door een endocrinoloog. En ii. Bewijs van hoge insulineresistentie zoals gedefinieerd door een HOMA2-IR-score in het topkwintiel van het lokaal gedefinieerde cohort,> 0,55 (zie bijlage 2).

2. 18-64 jaar (inclusief) van leeftijd (op de datum van ondertekening van geïnformeerde toestemming), met een body mass index van 18 tot 35 kg/m², inclusief (bij screening).
3. Bevredigende medische beoordeling zonder klinisch significante of relevante afwijkingen zoals bepaald door de medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale tekenen, ECG van 12-lead en klinische laboratoriumevaluatie (hematologie, biochemie, coagulatie en urineonderzoek) die redelijkerwijs waarschijnlijk zal interfereren met het vermogen van de deelnemer om de studie te voltooien als beoordeeld door de onderzoeker.

4. Stabiele patiënten met insulineresistente type 2 diabetes behandeld met een van de volgende:

   A. Dieet en alleen lichaamsbeweging, b. Anti-glykemische monotherapie op metformine, DPP-4I, pioglitazon, een SU ​​of een SGLT-2i.

5. In staat om anti-glykemische therapie voor tien halfwaardetijden uit te wassen voorafgaand aan dosering of op D-7, afhankelijk van welke langer is, en voor de duur van de proefperiode tot het einde van dag 4.

6. Deelnemers moeten ermee instemmen om de volgende anticonceptievereisten te gebruiken voor de toepasselijke duur:

   1. Vrouwelijke deelnemers aan niet-childebaring potentieel (WNCBP): gedefinieerd als postmenopauzaal (bewijs van de menopauze op basis van een combinatie van amenorroe gedurende ten minste één jaar en verhoogde serum follicle-stimulerend hormoon (FSH) niveau [> 30 iE/l]), of chirurgische sterilisatie (bewijs van hysterectomie en/of bilaterale ooforectomie). Anticonceptie vereist: geen

   2. Vrouwelijke deelnemers aan het vruchtbaar potentieel (WOCBP) die verwachten dat ze seksueel actief zijn met een man tijdens het onderzoek (van één complete menstruatiecyclus voorafgaand aan de eerste toediening van het medicijn tot drie maanden na de laatste toediening van het medicijn) *: Anticonceptie vereist: zeer effectieve anticonceptie moet beginnen met één volledige menstruatiecyclus voorafgaand aan de eerste dag van doseren en doorgaan tot drie maanden na de drugsbeheer. Zeer effectieve anticonceptiemethoden voor WOCBP zijn onder meer:

      • Gecombineerd d.w.z. (oestrogen- en progestogeen-bevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van ovulatie: **

        • Mondeling
        • Intravaginaal
        • Transdermaal

      • Progestogeen-alleen hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van ovulatie **

        • mondeling
        • injecteerbaar
        • implanteerbaar
      • Intra-uteriene hormoonafgave-systeem (IUS) **
      • Intra -uterine apparaat (spiraaltje)
      • Bilaterale tubale occlusie
      • Onvruchtbare mannelijke partner (bijvoorbeeld gevasectomiseerd, permanent steriel na bilaterale orchidectomie, of een andere gedocumenteerde oorzaak van onvruchtbaarheid)
   3. Female participants of childbearing potential (WOCBP) who agree to remain abstinent for the duration of the trial (from one complete menstrual cycle prior to the first drug administration until three months after the last drug administration): CONTRACEPTION REQUIRED: Abstinence (N.B. sexual abstinence is considered a highly effective method only if defined as refraining from heterosexual intercourse during the entire period of risk associated with the trial treatments. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden geëvalueerd in relatie tot de duur van de klinische proef en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer. Kalender-, symptotherme en post-ovulatiemethoden van anticonceptie worden niet beschouwd als gelijkwaardig aan onthouding).
   4. Mannelijke deelnemers, die ermee instemmen zich te blijven onthouden voor de duur van het onderzoek (van First Drug Administration tot drie maanden na de laatste toediening van het medicijn): voor anticonceptie vereist: onthouding (N.B. Seksuele onthouding wordt alleen als een zeer effectieve methode beschouwd als hij wordt gedefinieerd als afgezien van heteroseksuele gemeenschap tijdens de gehele risico -behandelingen. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden geëvalueerd in relatie tot de duur van de klinische proef en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer). Als de situatie tijdens het proces na de dosis verandert, moeten deelnemers een condoom gebruiken met of zonder zaaddeling.

   5. Mannelijke deelnemers, die verwachten dat ze seksueel actief zijn tijdens de proefperiode (van First Drug Administration tot drie maanden na de laatste NIMP-administratie) met een vrouw die een WOCBP is, een vrouw die zwanger is en/of borstvoeding is: anticonceptie vereist: vanaf de eerste dag van dosering tot het einde van de systemische blootstelling van het proefpersoneel (voor deze proef dit is tot het vervolg). Acceptable methoden zijn:

      • Mannelijk condoom met of zonder zaaddicide
      • Onvruchtbare man (bijv. Vasectomiseerde, permanent steriele na bilaterale orchidectomie, of een andere gedocumenteerde oorzaak van onvruchtbaarheid)
7. Mogelijkheid om schriftelijke, persoonlijk ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming te bieden om deel te nemen aan het onderzoek, in overeenstemming met de ICH Good Clinical Practice (GCP) -richtlijn E6 (R2) (2016) en toepasselijke voorschriften, voordat de studie-gerelateerde procedures worden voltooid. Een begrip, vermogen en bereidheid om volledig te voldoen aan studieprocedures en beperkingen.

Uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis of klinisch bewijs van T2DM -gerelateerde secundaire complicaties in bepaalde autonome neuropathie, hartritmestoornissen, medische geschiedenis van syncope en kaliumafwijkingen in het verleden.
2. Momenteel voorgeschreven of gebruikt in de afgelopen 12 maanden enige vorm van insulinetherapie, of een lange halfwaardetijd diabetische medicatie die niet binnen 7 dagen zou uitspoelen.
3. Geschiedenis of klinisch bewijs van een ziekte en/of bestaan ​​van een chirurgische of medische aandoening die de absorptie, verdeling, metabolisme of uitscheiding van het studiemedicijn kunnen verstoren (appendicectomie en herniotomie toegestaan).
4. Geschiedenis of klinisch bewijs van significante microvasculaire aandoeningen, waaronder chronisch nierfalen, maculaire degeneratie of een andere ziekte die wordt toegeschreven aan het microvasculaire systeem dat naar de mening van de onderzoeker de uitkomst van de studie kan beïnvloeden.
5. Recente ziekenhuisopname als gevolg van hypoglykemie of hyperglykemie binnen 28 dagen vóór de screening.
6. Geschiedenis of klinisch bewijs van elke ziekte met een specifieke contra -indicatie voor moxifloxacine (overgevoeligheid, geschiedenis van peesziekte gerelateerd aan de behandeling van quinolon en het risico op QT -verlengingsomstandigheden zoals hieronder).
7. Geschiedenis van klinisch significante syncope.
8. Familiegeschiedenis van plotselinge hartdood.
9. Klinisch significante geschiedenis of familiegeschiedenis van het aangeboren lang QT-syndroom (bijv. Romano-Ward Syndrome, Jervell en Lange-Nielson Syndrome) of Brugada-syndroom.
10. Geschiedenis van klinisch significante aritmieën (met name ventriculaire aritmieën, atriale fibrillatie (AF), recente conversie van AF) of bundeltakblok.
11. Geschiedenis van bevestigde ischemische hartziekte of huidige angina (inclusief bevestigd eerdere myocardinfarct, eerdere PCI of coronaire bypass).
12. Voorwaarden die de vrijwilliger vatbaar maken voor elektrolytonevenwichtigheden dan T2DM (bijv. Veranderde voedingsstaten, chronisch braken, anorexia nervosa, boulimia nervosa en andere endocriene aandoeningen, waaronder Cushing's 'Addison's' of onbehandelde hypo of hyperthyreoïdie).
13. ECG-afwijkingen in de standaard 12-lead ECG (bij screening, dag -1 of pre-dosis van dag 1) en 24-uurs 12-lead holter ECG of een equivalente beoordeling en/of submaximale oefeningstest (bij screening) die naar de mening van de onderzoeker de ECG-analyse zal verstoren.

14. Elke klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rustend ECG die kunnen interfereren met de interpretatie van QTC -intervalveranderingen. Dit omvat deelnemers met een van de volgende (bij screening,

    Dag-1 of pre-dosis op dag 1):

    • Sinusknooppuntdisfunctie.
    • Klinisch significante PR (PQ) interval verlenging.
    • Intermitterend AV -blok van de tweede of derde graad.
    • Onvolledig of compleet bundeltakblok (QRS> 110ms).
    • Aanhoudende hartritmestoornissen inclusief (maar niet beperkt tot) atriale fibrillatie of supraventriculaire tachycardie, enige symptomatische aritmie behalve geïsoleerde extra systolen.
    • Meer dan 200 ventriculaire ectopische beats in 24 uur, of> 2% van de totale beats.
    • Ventriculaire tachycardie (ventriculaire tachycardie gedefinieerd als ≥ 3 opeenvolgende ventriculaire ectopische beats met een snelheid van> 120 bpm).
    • Abnormale T-golfmorfologie.
    • QT -interval gecorrigeerd met behulp van de formule van de Fridericia (QTCF)> 450 ms bij screening. Deelnemer met borderline -afwijkingen (binnen 10% van de bovengrens) uit deze criteria kan worden opgenomen als de afwijkingen geen veiligheidsrisico vormen, en indien overeengekomen tussen de aangestelde cardioloog en de PI.

15. Heeft vitale tekenen buiten het volgende normale bereik bij screening, dag -1 of

    Dag 1 Pre-dosis:

    - Bloeddruk (BP):

    Rugligging BP (na ten minste 5 minuten rugligging):

    • Systolische bloeddruk: 90 - 140 mmHg.
    • Diastolische bloeddruk: 40 - 90 mmHg. - Legpulssnelheid na ten minste 5 minuten rust: 45 - 90 bpm. Naar goeddunken van de PI kan de 24-uurs holter, naast de screening van vitale tekens, worden gebruikt om de rustende hartslag te beoordelen.
16. Tekenen en/of symptomen van een klinisch relevante acute ziekte in de periode van vier weken voorafgaand aan de screening.
17. Aderen die ongeschikt zijn voor intraveneuze punctie of canulatie op beide arm (bijv. Aders die moeilijk te vinden zijn, toegang of lekkechten zijn, aderen met een neiging om te scheuren tijdens of na punctie).
18. Bekende overgevoeligheid voor alle geneesmiddelen die in de proef zijn toegediend, inclusief antibiotica van de kinolonklasse.
19. Tenzij expliciet goedgekeurd door de PI, gebruik van geneesmiddelen voor recept binnen 7 dagen of 10 halve lives (welke langer is) vóór dag 1, of een vrijwel container (OTC) medicatie (inclusief multivitamine, kruiden-, kruiden- of homeopathische voorbereidingen, exclusief hormonale contraceptie, hormoontherapie, en/of paracetamol- per dag) binnen 7 dagen per dag) binnen 7 dagen per dag per dag) binnen 7 dagen per dag per dag) binnen 7 dagen per dag per dag. Medicijnen die vatbaar zijn voor lactaatzuur, zoals geïnhaleerde salbutamol, mogen niet worden gebruikt voor de duur van de doseringsperiode.
20. Toediening van antibiotica 7 dagen voorafgaand aan de toelating voor het onderzoek of van plan om antibiotica te nemen tijdens het onderzoek.
21. Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 90 dagen voorafgaand aan de opname of heeft deelgenomen aan meer dan drie onderzoek naar onderzoek binnen een jaar voorafgaand aan de opname.
22. Tenzij expliciet goedgekeurd door de PI, zijn positieve testresultaten voor alcohol of drugs van misbruik bij screening en op dag -1.
23. Vrouwelijke deelnemers die zwanger zijn (inclusief een positieve serumzwangerschapstest bij screening en op dag-1) of borstvoeding.
24. Aanwezigheid of geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik in de afgelopen 5 jaar, of onvermogen om zich te onthouden van alcoholgebruik van 48 uur vóór screening, dosering en elk gepland bezoek tot het einde van de studie. Alcoholmisbruik wordt gedefinieerd als een regelmatige wekelijkse inname van meer dan 14 eenheden (voor zowel mannen als vrouwen), met behulp van de volgende NHS alcoholtracker http://www.nhs.uk/tools/pages/drinkstracker. Aspx.
25. Gebruik van tabak in welke vorm dan ook (bijvoorbeeld roken of kauwen) of andere nicotine die producten bevatten in welke vorm dan ook (bijv. Gom, patch, elektronische sigaretten) binnen 1 maand voorafgaand aan de geplande eerste dag van dosering.
26. Positieve test voor hepatitis B -oppervlakte -antigeen (HBSAG), hepatitis C -antilichaam (HCV AB) of humaan immunodeficiëntievirus antilichaam (HIV AB) bij screening.
27. Heeft een wettelijke of mentale arbeidsongeschiktheid of taalbarrières die voldoende begrip, samenwerking en naleving van de onderzoeksvereisten bij screening uitsluiten.
28. Alle omstandigheden of voorwaarden, die naar de mening van de onderzoeker de volledige deelname aan de studie of naleving van het protocol kunnen beïnvloeden.
29. Een onvermogen om een ​​gestandaardiseerd dieet en maaltijdschema of onvermogen te volgen, zoals vereist tijdens het onderzoek.
30. Eerdere schermfout (waarbij de oorzaak van het schermfalen niet wordt beschouwd als tijdelijk), participatie of inschrijving in deze studie. Deelnemers die aanvankelijk faalden vanwege tijdelijke niet-medisch significante problemen komen in aanmerking voor opnieuw screening zodra de oorzaak is opgelost.
31. Onthoud van bloed- en plasmadonatie tijdens het onderzoek en tot 3 maanden na voltooiing van het onderzoek.