Effekt av hyperglykemi og moxifloxacin på QTC -intervall i T2DM

Inkluderingskriterier:

1. Mannlige eller kvinnelige pasienter med stabil T2DM. Diagnostisering av T2DM bekreftet av:

   jeg. Etablert diagnose av T2DM dokumentert på medisinske poster og HBA1c ved screening ≥ 48 mmol/mol (6,5%) og ≤ 80 mmol/mol (9,5%). Personer med HbA1c -nivåer> 80 mmol/mol, men ≤ 90 mmol/mol vil bli ansett som kvalifisert, underlagt godkjenning av en endokrinolog. Og ii. Bevis for høy insulinresistens som definert av en HOMA2-IR-poengsum innenfor den øverste kvintilen til den lokalt definerte kohorten,> 0,55 (se vedlegg 2).

2. 18-64 år (inkludert alder (på datoen for signering av informert samtykke), med en kroppsmasseindeks på 18 til 35 kg/m², inkludert (ved screening).
3. Tilfredsstillende medisinsk vurdering uten klinisk signifikante eller relevante avvik som bestemt av medisinsk historie, fysisk undersøkelse, vitale tegn, 12-bly EKG og klinisk laboratorieevaluering (hematologi, biokjemi, koagulering og urinalyse) som rimelig er sannsynlig å forstyrre deltakerens evne til å fullføre studien som vurdert av undersøkeren.

4. Stabile pasienter med insulinresistent type 2 -diabetes behandlet med ett av følgende:

   en. Kosthold og trening alene, b. Anti-glykemisk monoterapi på metformin, DPP-4I, pioglitazon, en SU ​​eller en SGLT-2I.

5. Kunne vaske ut anti-glykemisk terapi for ti halveringstid før dosering eller ved D-7, avhengig av hva som er lengre, og i løpet av prøveperioden frem til slutten av dag 4.

6. Deltakerne må gå med på å bruke følgende prevensjonskrav for gjeldende varighet:

   1. Kvinnelige deltakere av ikke-barnende potensial (WNCBP): definert som enten postmenopausal (bevis på overgangsalder basert på en kombinasjon av amenoré i minst ett år og økt serumfollikkelstimulerende hormon (FSH) nivå [> 30 IU/L]), eller kirurgisk sterilisering. Prevensjon kreves: Ingen

   2. Kvinnelige deltakere av fertilpensielt potensial (WOCBP) som forventer å være seksuelt aktiv med en mann under forsøket (fra en komplett menstruasjonssyklus før den første medikamentadministrasjonen til tre måneder etter den siste medikamentadministrasjonen) *: Prevensjon kreves: Svært effektiv prevensjon må starte en komplett menstruasjonssyklus før den første dagen med dosering og fortsette til tre måneder etter medikamentadministrasjon. Svært effektive prevensjonsmetoder for WOCBP inkluderer:

      • Kombinert, dvs. (østrogen- og progestogenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning: **

        • Muntlig
        • Intravaginal
        • Transdermal

      • Progestogen-bare hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning **

        • muntlig
        • injiserbar
        • implanterbar
      • Intrauterin hormonfrigjørende system (IUS) **
      • Intrauterine enhet (IUD)
      • Bilateral tubal okklusjon
      • Infertil mannlig partner (f.eks. Vasektomisert, permanent steril etter bilateral orkidektomi, eller noen annen dokumentert årsak til infertilitet)
   3. Kvinnelige deltakere av fertilpensielt potensial (WOCBP) som er enige om å forbli avholdende i løpet av forsøket (fra en komplett menstruasjonssyklus før den første medikamentadministrasjonen til tre måneder etter den siste medikamentadministrasjonen): Prevensjon som kreves: avholdenhet (N.B. seksuell avholdenhet regnes som en svært effektiv metode som bare er definert som å avstå fra heterososuell intercourse i løpet av den perioden for å avstå. Påliteligheten til seksuell avholdenhet må evalueres i forhold til varigheten av den kliniske studien og deltakerens foretrukne og vanlige livsstil. Kalender, symptotermiske og post-eggløsningsmetoder for prevensjon anses ikke å være ekvivalent med avholdenhet).
   4. Mannlige deltakere, som er enige om å forbli avholdende i løpet av forsøket (fra First Drug Administration inntil tre måneder etter den siste medikamentadministrasjonen): Prevensjon som kreves: avholdenhet (N.B. Seksuell avholdenhet regnes som en svært effektiv metode bare hvis de er definert som å avstå fra heterofile samleier under hele perioden med risiko forbundet med forsøksbehandlingen. Påliteligheten til seksuell avholdenhet må evalueres i forhold til varigheten av den kliniske studien og deltakerens foretrukne og vanlige livsstil). Hvis situasjonen endres etter dose under rettsaken, må deltakerne bruke kondom med eller uten sædmord.

   5. Mannlige deltakere, som forventer å være seksuelt aktive i prøveperioden (fra First Drug Administration inntil tre måneder etter den siste NIMP-administrasjonen) med en kvinne som enten er en WOCBP, en kvinne som er gravid og/eller amming: prevensjon kreves: Fra den første dagen for dosering til oppfølgingen til slutten av den systemiske eksponeringen av forsøket (for denne forsøket er dette til oppfølgingen til besøk). Akseptable metoder er:

      • Mannlig kondom med eller uten sædcord
      • Infertil hann (f.eks. Vasektomisert, permanent steril etter bilateral orkidektomi, eller noen annen dokumentert årsak til infertilitet)
7. Evne til å gi skriftlig, personlig signert og datert informert samtykke til å delta i studien, i samsvar med ICH Good Clinical Practice (GCP) Guideline E6 (R2) (2016) og gjeldende forskrifter, før du fullfører studie-relaterte prosedyrer. En forståelse, evne og vilje til å overholde studieprosedyrer og begrensninger fullt ut.

Eksklusjonskriterier:

1. Historie eller klinisk bevis på T2DM -relaterte sekundære komplikasjoner i spesielt autonome nevropati, forstyrrelser i hjertrytme, tidligere medisinsk historie med synkope og kaliumavvik.
2. For øyeblikket foreskrevet eller brukt i løpet av de siste 12 månedene, enhver form for insulinbehandling, eller noen lange halveringstidsdiabetiske medisiner som ikke ville vaske ut innen 7 dager.
3. Historie eller klinisk bevis på enhver sykdom og/eller eksistens av kirurgisk eller medisinsk tilstand som kan forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av studiemedisinen (appendicektomi og herniotomi tillatt).
4. Historie eller klinisk bevis på betydelig mikrovaskulær sykdom inkludert kronisk nyresvikt, makuladegenerasjon eller noen annen sykdom som tilskrives det mikrovaskulære systemet som etter etterforskerens mening kan påvirke resultatet av studien.
5. Nyere sykehusinnleggelse på grunn av hypoglykemi eller hyperglykemi innen 28 dager før screening.
6. Historie eller klinisk bevis på enhver sykdom med en spesifikk kontraindikasjon for moxifloxacin (overfølsomhet, historie med senesykdom relatert til kinolonbehandling og risiko for QT -forlengelsesbetingelser som nedenfor).
7. Historien om klinisk betydelig synkope.
8. Familiehistorie med plutselig hjertedød.
9. Klinisk signifikant historie eller familiehistorie med medfødt langt QT-syndrom (f.eks. Romano-Ward Syndrome, Jervell og Lange-Nielson syndrom) eller Brugada syndrom.
10. Historien om klinisk signifikante arytmier (spesielt ventrikulære arytmier, atrieflimmer (AF), nyere konvertering fra AF) eller buntgrenblokk.
11. Historie med bekreftet iskemisk hjertesykdom eller nåværende angina (inkludert bekreftet tidligere hjerteinfarkt, tidligere PCI eller koronar bypass).
12. Tilstander disponerer frivillig til andre elektrolyttubalanser enn T2DM (f.eks. Endrede ernæringstilstander, kronisk oppkast, anorexia nervosa, bulimia nervosa og andre endokrine lidelser inkludert Cushings 'Addisons', eller ubehandlet hypo eller hypertyroidismism).
13. EKG-abnormiteter i standard 12-bly EKG (ved screening, dag -1 eller forhåndsdose på dag 1) og 24-timers 12-bly Holter EKG eller en tilsvarende vurdering og/eller submaximal treningstest (ved screening) som etter etterforskerens mening vil forstyrre EKG-analysen.

14. Eventuelle klinisk viktige avvik i rytme, ledning eller morfologi for å hvile EKG som kan forstyrre tolkningen av QTC -intervallendringer. Dette inkluderer deltakere med noe av følgende (ved screening,

    Dag-1, eller forhåndsdose på dag 1):

    • Sinus node dysfunksjon.
    • Klinisk signifikant PR (PQ) intervallforlengelse.
    • Intermitterende andre eller tredje grads AV -blokkering.
    • Ufullstendig eller komplett buntgrenblokk (QRS> 110ms).
    • Vedvarende hjertearytmier inkludert (men ikke begrenset til) atrieflimmer eller supraventrikulær takykardi, noen symptomatisk arytmi bortsett fra isolerte ekstra systoler.
    • Mer enn 200 ventrikulære ektopiske takter på 24 timer, eller> 2% av totale takter.
    • Ventrikulær takykardi (ventrikulær takykardi definert som ≥ 3 påfølgende ventrikulære ektopiske slag med en hastighet på> 120 bpm).
    • Unormal T-bølge morfologi.
    • QT -intervall korrigert ved bruk av Fridericias formel (QTCF)> 450 ms ved screening. Deltaker med grenseavvik (innen 10% av øvre grense) fra disse kriteriene kan inkluderes hvis avvikene ikke utgjør en sikkerhetsrisiko, og hvis avtalt mellom den utnevnte kardiologen og PI.

15. Har vitale tegn utenfor følgende normale område ved screening, dag -1 eller

    Dag 1 Pre-dose:

    - Blodtrykk (BP):

    Supine BP (etter minst 5 minutters ryggstøtte):

    • Systolisk blodtrykk: 90 - 140 mmHg.
    • Diastolisk blodtrykk: 40 - 90 mmHg. - Supine pulsfrekvens etter minst 5 minutters hvile: 45 - 90 bpm. Etter Pi skjønn kan den døgnåpne Holter, i tillegg til screening vitale tegn, brukes til å vurdere hvilekursen.
16. Tegn og/eller symptomer på en klinisk relevant akutt sykdom i den fire ukers perioden før screening.
17. Vener som er uegnet for intravenøs punktering eller kanylering på begge armer (f.eks. Vener som er vanskelige å lokalisere, få tilgang eller punktering, årer med en tendens til å sprekke under eller etter punktering).
18. Kjent overfølsomhet for alle medisiner administrert i studien, inkludert antibiotika i kinolonklasse.
19. Med mindre det er godkjent eksplisitt av PI, bruk av reseptbelagte medisiner innen 7 dager eller 10 halveringstid (avhengig av hva som er lengre) før dag 1, eller noen medisiner (OTC) (inkludert multivitamin, urte eller homeopatiske preparater, eksklusiv hormonell prevensjon, hormonerstatningsbehandling, og/eller paracet. Medisiner som disponerer for melkesyreose, for eksempel inhalert salbutamol, bør ikke brukes i løpet av doseringsperioden.
20. Administrering av antibiotika 7 dager før innleggelsen for studien eller planlegger å ta antibiotika under studien.
21. Behandling med et undersøkelsesmedisin innen 90 dager før innleggelse eller hadde deltatt i mer enn tre undersøkelsesmedisinstudier innen ett år før innleggelse.
22. Med mindre det er godkjent eksplisitt av PI, er positive testresultater for alkohol eller misbruk av narkotika ved screening og på dag -1.
23. Kvinnelige deltakere som er gravide (inkludert en positiv serum graviditetstest ved screening og på dag-1) eller amming.
24. Tilstedeværelse eller historie med narkotika- eller alkoholmisbruk de siste 5 årene, eller manglende evne til å avstå fra alkoholbruk fra 48 timer før screening, dosering og hvert planlagt besøk til slutten av studien. Alkoholmisbruk er definert som regelmessig ukentlig inntak av mer enn 14 enheter (for både hanner og kvinner), ved å bruke følgende NHS alkoholsporinger http://www.nhs.uk/tools/pages/drinkstracker. ASPX.
25. Bruk av tobakk i noen form (f.eks. Røyking eller tygging) eller annet nikotin som inneholder produkter i noen form (f.eks. Tannkjøtt, lapp, elektroniske sigaretter) innen 1 måned før den planlagte første doseringsdagen.
26. Positiv test for hepatitt B overflateantigen (HBSAG), hepatitt C -antistoff (HCV AB), eller humant immunsviktvirusantistoff (HIV AB) ved screening.
27. Har en juridisk eller mental uførhet eller språkbarrierer som utelukker tilstrekkelig forståelse, samarbeid og overholdelse av studiekravene ved screening.
28. Eventuelle omstendigheter eller forhold, som etter etterforskerens mening kan påvirke full deltakelse i studien eller etterlevelse av protokollen.
29. En manglende evne til å følge en standardisert kostholds- og måltidsplan eller manglende evne til å faste, etter behov under studien.
30. Tidligere skjermfeil (der årsaken til skjermfeil ikke anses å være midlertidig), deltakelse eller påmelding i denne studien. Deltakere som opprinnelig mislyktes på grunn av midlertidig ikke-medisinsk betydelige problemer, er kvalifisert for å skaffe på nytt når årsaken har løst.
31. Avstå fra blod- og plasmadonasjon under studien og opptil 3 måneder etter fullføring av studien.