Vliv hyperglykémie a moxifloxacinu na QTC interval v T2DM

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti pro muže nebo ženy se stabilním T2DM. Diagnóza T2DM potvrzena:

   i. Zřízená diagnóza T2DM dokumentovaná na lékařských záznamech a HbA1c při screeningu ≥ 48 mmol/mol (6,5%) a ≤ 80 mmol/mol (9,5%). Subjekty s hladinami HbA1c> 80 mmol/mol, ale ≤ 90 mmol/mol budou považovány za způsobilé, podléhají schválení endokrinologem. A ii. Důkaz vysoké inzulínové rezistence, jak je definováno skóre HOMA2-IR v horním kvintilu lokálně definované kohorty,> 0,55 (viz dodatek 2).

2. 18-64 let (včetně) věku (k datu podpisu informovaného souhlasu), s indexem tělesné hmotnosti 18 až 35 kg/m², včetně (při screeningu).
3. Uspokojivé hodnocení lékařského lékaře bez klinicky významných nebo relevantních abnormalit, jak je stanoveno anamnézou, fyzikálním vyšetřením, vitálním příznakům, 12-vedoucím EKG a klinické laboratorní hodnocení (hematologie, biochemie, koagulace a analýza moči), které je přiměřeně narušuje schopnost účastníka dokončit studii jako hodnocení vyšetřovatelem.

4. Stabilní pacienti s diabetem typu 2 rezistentní na inzulín léčených jedním z následujících:

   A. Dieta a cvičení sama, Anti-glykemická monoterapie na metforminu, DPP-4I, pioglitazonu, SU nebo SGLT-2i.

5. Schopný vymytí anti-glykemickou terapii po deseti polovičních životech před dávkováním nebo na D-7, podle toho, co je delší, a po dobu zkušebního období až do konce dne.

6. Účastníci musí souhlasit s použitím následujících antikoncepčních požadavků na příslušné doba trvání:

   1. Účastníky ženského potenciálu bez childbearingu (WNCBP): definované jako postmenopauzální (důkaz menopauzy založené na kombinaci amenorea po dobu nejméně jednoho roku a zvýšené hladiny sérového folikulu (FSH) [> 30 IU/L]), nebo chirugické sterilizace). Požadovaná antikoncepce: Žádné

   2. Účastníky ženského porodu (WOCBP), které předpokládají, že jsou sexuálně aktivní s mužem během pokusu (z jednoho úplného menstruačního cyklu před prvním podáváním léčiva až do tří měsíců po posledním podávání léčiva) *: Požadovaná antikoncepce: Vysoce účinná antikoncepce musí zahájit jeden úplný menstruační cyklus před prvním dnem dávkování a pokračovat až do tří měsíců po podávání léčiva. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce pro WOCBP patří:

      • Kombinované tj. (Oestrogen- a progestogen obsahující) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace: **

        • Ústní
        • Intravaginální
        • Transdermální

      • Hormonální antikoncepce pouze progestogenu spojená s inhibicí ovulace **

        • ústní
        • injekční
        • implantovatelné
      • Systém uvolňující hormony intrauterin (IUS) **
      • Intrauterinní zařízení (IUD)
      • Bilaterální tubální okluze
      • Neplodný mužský partner (např. Vasektomizovaný, trvale sterilní po bilaterální orchidektomii nebo jakékoli jiné zdokumentované příčině neplodnosti)
   3. Účastníky s plodným potenciálem (WOCBP), které souhlasí s tím, že zůstanou po celou dobu studie, zůstanou zdrženi (z jednoho úplného menstruačního cyklu před prvním podáváním léčiva až do tří měsíců po posledním podávání léčiva): Abstinence (N. B. Sexuální abstinence je považována za vysoce účinnou metodu, pokud je definována jako reflektorová předstižení během celého období přidruženého k riziku při přidružení k riziku při přidružení s rizikem. Spolehlivost sexuální abstinence musí být vyhodnocena ve vztahu k trvání klinického hodnocení a preferovanému a obvyklému životnímu stylu účastníka. Kalendář, symptotermální a post-ovulační metody antikoncepce se nepovažují za ekvivalentní abstinenci).
   4. Účastníci mužského pohlaví, kteří souhlasí s tím, že zůstanou abstinentní po celou dobu studie (od první správy léčiva do tří měsíců po posledním podávání léčiva): Požadovaná antikoncepce: Abstinence (N.B. Sexuální abstinence je považována za vysoce účinnou metodu pouze tehdy, pokud je definována jako vyhubnutí od heterosexuálního styku během celého období rizika spojeného s pokusem. Spolehlivost sexuální abstinence musí být vyhodnocena ve vztahu k trvání klinického hodnocení a preferovanému a obvyklému životnímu stylu účastníka). Pokud se situace během zkoušky změní po dávce, musí účastníci použít kondom se spermicidem nebo bez něj.

   5. Účastníci mužského pohlaví, kteří očekávají, že jsou sexuálně aktivní během zkušebního období (od první správy léčiva do tří měsíců po poslední správě NIMP) se ženou, která je buď WOCBP, žena, která je těhotná a/nebo kojení: Požadovaná antikoncepce: Od prvního dne dávkování až do konce systémového vystavení zkušebního léčiva (pro tento pokus je to až do následné návštěvy). Přijatelné metody jsou:

      • Mužský kondom se spermicidem nebo bez něj
      • Neplodný muž (např. Vasektomizovaný, trvale sterilní po bilaterální orchidektomii nebo jakékoli jiné zdokumentované příčině neplodnosti)
7. Schopnost poskytovat písemné, osobně podepsané a datované informované souhlas s účastí na studii v souladu s pokynem ICH Good Clinical Practice (GCP) E6 (R2) (2016) a platnými předpisy před dokončením jakýchkoli postupů souvisejících s studiemi. Porozumění, schopnost a ochota plně dodržovat postupy a omezení studia.

Kritéria pro vyloučení:

1. Historie nebo klinický důkaz sekundárních komplikací souvisejících s T2DM zejména autonomní neuropatií, poruch srdečního rytmu, minulé anamnézy synkopy a abnormalit draselného.
2. V současné době předepsané nebo použité za posledních 12 měsíců jakoukoli formu inzulínové terapie nebo jakékoli dlouhé poločasy diabetické léky, které by se do 7 dnů nevyplavily.
3. Historie nebo klinické důkazy o jakémkoli onemocněním a/nebo existenci jakéhokoli chirurgického nebo zdravotního stavu, který by mohl narušit absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování studijního léčiva (povolena slepárna a herniotomie).
4. Historie nebo klinický důkaz významného mikrovaskulárního onemocnění včetně chronického selhání ledvin, makulární degenerace nebo jakéhokoli jiného onemocnění připisované mikrovaskulárnímu systému, které podle názoru vyšetřovatele mohou ovlivnit výsledek studie.
5. Nedávná hospitalizace v důsledku hypoglykémie nebo hyperglykémie do 28 dnů před screeningem.
6. Historie nebo klinické důkazy o jakémkoli onemocnění se specifickou kontraindikací na moxifloxacin (přecitlivělost, anamnéza onemocnění šlachy související s léčbou chinolonu a riziko prodloužení QT, jak je níže).
7. Historie klinicky významné synkopy.
8. Rodinná anamnéza náhlé srdeční smrti.
9. Klinicky významná anamnéza nebo rodinná anamnéza vrozeného dlouhého QT syndromu (např. Romano-wardy syndrom, syndrom Jernell a Lange-Nielson) nebo syndromu Brugada.
10. Historie klinicky významných arytmií (zejména komorových arytmií, fibrilace síní (AF), nedávné přeměny z AF) nebo bloku svazku.
11. Historie potvrzených ischemických onemocnění srdeční nebo současné anginy (včetně potvrzeného předchozího infarktu myokardu, předchozího PCI nebo koronárního obtoku).
12. Podmínky predisponující dobrovolníka k elektrolytu nerovnováhy jiné než T2DM (např. Změněné nutriční stavy, chronické zvracení, anorexie nervosa, bulimie nervosa a dalších endokrinních poruch včetně Cushingova „Addisonova“ nebo neléčeného hypo nebo hypertyreózy).
13. Abnormality EKG ve standardním 12-vodičovém EKG (při screeningu, den -1 nebo před dávkováním 1) a 24hodinové 12-vedoucí EKG nebo ekvivalentní hodnocení a/nebo submaximální cvičební test (při screeningu), který podle názoru vyšetřovatele zasahuje do EKG analýzy.

14. Jakékoli klinicky důležité abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG, které mohou narušit interpretaci změn intervalu QTC. To zahrnuje účastníky s některým z následujících (při screeningu,

    Den-1 nebo předběžná dávka 1. den):

    • Dysfunkce sinusového uzlu.
    • Klinicky významné prodloužení intervalu PR (PQ).
    • Přerušený AV blok druhého nebo třetího stupně.
    • Neúplný nebo kompletní blok pobočky svazku (QRS> 110ms).
    • Trvalá srdeční arytmie zahrnuje (ale nejen) fibrilaci síní nebo supraventrikulární tachykardie, jakékoli symptomatické arytmie s výjimkou izolovaných extra systolů.
    • Více než 200 komorových ektopických rytmů za 24 hodin, nebo> 2% celkových rytmů.
    • Ventrikulární tachykardie (komorová tachykardie definována jako ≥ 3 po sobě jdoucí komorová ektopická rytmy rychlostí> 120 bpm).
    • Abnormální morfologie T-vln.
    • Interval QT korigován pomocí Fridericiaova vzorce (QTCF)> 450 ms při screeningu. Účastník s hraničními odchylkami (do 10% horní limity) z těchto kritérií může být zahrnut, pokud odchylky nepředstavují bezpečnostní riziko a pokud jsou dohodnuty mezi jmenovaným kardiologem a PI.

15. Má vitální příznaky mimo následující normální rozsah při screeningu, den -1 nebo

    Den 1 Predace:

    - krevní tlak (BP):

    Navlesa BP (po nejméně 5 minutách odpočinku na zádech):

    • Systolický krevní tlak: 90 - 140 mmHg.
    • Diastolický krevní tlak: 40 - 90 mmHg. - Rychlost pulsu na zádech po nejméně 5 minutách odpočinku: 45 - 90 bpm. Podle uvážení PI může být k posouzení klidové srdeční frekvence použita 24hodinová holter, kromě screeningových vitálních znaků.
16. Příznaky a/nebo příznaky klinicky relevantního akutního onemocnění ve čtyřtýdenním období před screeningem.
17. Žíly nevhodné pro intravenózní punkci nebo kanylaci na obou pažích (např. Žíly, které je obtížné najít, přistupovat nebo propíchnout, žíly s tendencí k prasknutí během nebo po propíchnutí).
18. Známá přecitlivělost na jakékoli léky podávané ve studii, včetně antibiotik třídy Quinolone.
19. Pokud není to výslovně schváleno PI, použití jakýchkoli léků na předpis do 7 dnů nebo 10 poločasů (podle toho, co je delší) před 1. dnem, nebo jakýmkoli lékem přes pult (OTC) (včetně multivitaminu, bylinných nebo homeopatických přípravků, vyloučení hormonálních kontrapce, hormonální náhradní terapie a/nebo pacetamol-na denní denní den před 7 dnem. Léky predisponující k laktánovou acidóze, jako je inhalační salbutamol, by se neměly používat po dobu trvání dávkování.
20. Podávání antibiotik 7 dnů před přijetím na studii nebo plánování při užívání antibiotik během studie.
21. Léčba vyšetřovacím lékem do 90 dnů před přijetím nebo se účastnila více než tří vyšetřovacích drogových studií do jednoho roku před přijetím.
22. Pokud není výslovně schváleno PI, pozitivní výsledky testů na alkohol nebo drogy zneužívání při screeningu a v den -1.
23. Účastníky, které jsou těhotné (včetně pozitivního těhotenského testu v séru při screeningu a v den-1) nebo kojení.
24. Přítomnost nebo anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu za posledních 5 let nebo neschopnost zdržet se užívání alkoholu od 48 hodin před screeningem, dávkováním a každou plánovanou návštěvou až do konce studie. Zneužívání alkoholu je definováno jako pravidelný týdenní příjem více než 14 jednotek (pro muže i ženy), pomocí následujícího NHS alkoholu Tracker http://www.nhs.uk/tools/pages/drinkstracker. Aspx.
25. Použití tabáku v jakékoli formě (např. Kouření nebo žvýkání) nebo jiných nikotinu obsahujících produkty v jakékoli formě (např. Gum, náplast, elektronické cigarety) do 1 měsíce před plánovaným prvním dnem dávkování.
26. Pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBSAG), protilátku hepatitidy C (HCV AB) nebo protilátku viru lidské imunodeficience (HIV AB) při screeningu.
27. Má právní nebo mentální neschopnost nebo jazykové bariéry, které vylučují přiměřené porozumění, spolupráci a dodržování požadavků na studium při screeningu.
28. Jakékoli okolnosti nebo podmínky, které podle názoru vyšetřovatele mohou ovlivnit plnou účast na studii nebo dodržování protokolu.
29. Neschopnost dodržovat standardizovanou stravu a stravovací rozvrh nebo neschopnost se postit, jak je to požadováno během studie.
30. Předchozí selhání obrazovky (pokud příčina selhání obrazovky není považována za dočasný), účast nebo zápis do této studie. Účastníci, kteří zpočátku selhali v důsledku dočasných nelékařů významných otázek, mají nárok na opětovné screening, jakmile se příčina vyřeší.
31. Zdržet se darování krve a plazmy během studie a až 3 měsíce po dokončení studie.