Effetto dell'iperglicemia e della moxifloxacina sull'intervallo QTC in T2DM

Criteri di inclusione:

1. Pazienti maschi o femmine con T2DM stabile. Diagnosi di T2DM confermata da:

   io. Diagnosi stabilita di T2DM documentata su cartelle cliniche e HbA1c con screening ≥ 48 mmol/mol (6,5%) e ≤ 80 mmol/mol (9,5%). I soggetti con livelli di HbA1c> 80 mmol/mol ma ≤ 90 mmol/mol saranno considerati ammissibili, soggetti all'approvazione da parte di un endocrinologo. E II. Prove di elevata resistenza all'insulina come definita da un punteggio HOMA2-IR all'interno del quintile superiore della coorte definita localmente,> 0,55 (vedi Appendice 2).

2. 18-64 anni (inclusivo) di età (alla data di firma del consenso informato), con un indice di massa corporea da 18 a 35 kg/m², inclusivo (allo screening).
3. Valutazione medica soddisfacente senza anomalie clinicamente significative o pertinenti determinate dalla storia medica, dall'esame fisico, dai segni vitali, dall'ECG a 12 lead e dalla valutazione di laboratorio clinico (ematologia, biochimica, coagulazione e analisi delle urine) che è ragionevolmente probabile che interferiscano con la capacità del partecipante di completare lo studio come valutato dall'investigatore.

4. Pazienti stabili con diabete di tipo 2 resistente all'insulina trattati con uno dei seguenti:

   UN. Dieta ed esercizio fisico da solo, b. Monoterapia anti-glicemica su metformina, DPP-4i, pioglitazone, un SU o un SGLT-2i.

5. In grado di lavare la terapia anti-glicemica per dieci emivite prima del dosaggio o in D-7, a seconda di quale sia più lunga e per la durata del periodo di prova fino alla fine del giorno 4.

6. I partecipanti devono accettare di utilizzare i seguenti requisiti contraccettivi per la durata applicabile:

   1. Partecipanti femminili di potenziale non di spicco (WNCBP): definito come postmenopausa (evidenza di menopausa basata su una combinazione di amenorrea per almeno un anno e aumento del livello sierico di ormone stimolante il follicolo e ooforectomia). Contraccezione richiesta: nessuno

   2. Le donne partecipanti al potenziale di gravidanza (WOCBP) che prevedono di essere sessualmente attive con un maschio durante il processo (da un ciclo mestruale completo prima della somministrazione di droga prima di tre mesi dopo l'ultima somministrazione di droga) *: contraccezione è richiesta: contraccezione altamente efficace deve iniziare un ciclo mestruale completo prima del primo giorno di somministrazione e continuare fino a tre mesi dopo la somministrazione di droga. I metodi di contraccezione altamente efficaci per WOCBP includono:

      • Contraccezione ormonale combinata I.E. (estrogeni e progestinici) associati all'inibizione dell'ovulazione: **

        • Orale
        • Intravaginale
        • Transdermico

      • Contraccezione ormonale solo a progestinica associata all'inibizione dell'ovulazione **

        • orale
        • iniettabile
        • impiantabile
      • Sistema di rilascio di ormoni intrauterini (IUS) **
      • Dispositivo intrauterino (IUD)
      • Occlusione tubale bilaterale
      • Partner maschile sterile (ad es. Vasectomizzato, permanentemente sterile dopo l'orchidectomia bilaterale o qualsiasi altra causa documentata di infertilità)
   3. Le donne partecipanti al potenziale di gravidanza (WOCBP) che accettano di rimanere astinenti per la durata del processo (da un ciclo mestruale completo prima della prima somministrazione di droga fino a tre mesi dopo l'ultima droga): la contraccezione richiesta: l'astinenza di N.B. L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata dello studio clinico e allo stile di vita preferito e normale del partecipante. I metodi di contraccezione di calendario, sintetico e post-ovulazione non sono considerati equivalenti all'astinenza).
   4. Partecipanti maschi, che accettano di rimanere in astinenza per la durata del processo (dalla prima somministrazione di droghe fino a tre mesi dopo l'ultima somministrazione di droga): la contraccezione richiesta: l'astinenza (l'astinenza sessuale di N.B. è considerata un metodo altamente efficace solo se definito come astenersi da intercouzioni eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato ai trattamenti di prova. L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata dello studio clinico e allo stile di vita preferito e normale del partecipante). Se la situazione cambia post-dose durante il processo, i partecipanti devono usare un preservativo con o senza spermicida.

   5. Partecipanti maschi, che prevedono di essere sessualmente attivi durante il periodo di prova (dalla prima somministrazione di droga fino a tre mesi dopo l'ultima somministrazione di NIMP) con una donna che è un WOCBP, una donna incinta e/o allattamento al seno: la contraccezione è richiesta: dal primo giorno di dosaggio fino alla fine dell'esposizione sistemica del farmaco di prova (questo processo è fino alla visita di follow-up). I metodi accettabili sono:

      • Preservativo maschile con o senza spermicida
      • Maschio sterile (ad es. Vasectomizzato, permanentemente sterile dopo l'orchidectomia bilaterale o qualsiasi altra causa documentata di infertilità)
7. Capacità di fornire il consenso informato scritto, firmato personale e datato per partecipare allo studio, in conformità con la Linea guida ICH (GCP) E6 (R2) (R2) (R2) (2016) e le normative applicabili, prima di completare eventuali procedure relative allo studio. Una comprensione, una capacità e una volontà di rispettare pienamente le procedure e le restrizioni di studio.

Criteri di esclusione:

1. Storia o evidenza clinica di complicanze secondarie correlate al T2DM in particolare neuropatia autonomica, disturbi del ritmo cardiaco, storia medica passata di anomalie di sincope e potassio.
2. Attualmente prescritto o utilizzato negli ultimi 12 mesi qualsiasi forma di terapia con insulina o qualsiasi farmaco diabetico di emivita lunga che non si lavare entro 7 giorni.
3. Storia o evidenza clinica di qualsiasi malattia e/o esistenza di qualsiasi condizione chirurgica o medica che potrebbe interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione del farmaco di studio (appendicectomia ed erniotomia consentite).
4. Storia o evidenza clinica di una significativa malattia microvascolare tra cui insufficienza renale cronica, degenerazione maculare o qualsiasi altra malattia attribuita al sistema microvascolare che, secondo lo studio, può influire sull'esito dello studio.
5. Recenti ospedalizzazione a causa di ipoglicemia o iperglicemia entro 28 giorni prima dello screening.
6. Storia o evidenza clinica di qualsiasi malattia con una controindicazione specifica alla moxifloxacina (ipersensibilità, storia della malattia del tendine correlata al trattamento del chinolone e rischio di condizioni di prolungamento QT come di seguito).
7. Storia di sincope clinicamente significativa.
8. Storia familiare di morte cardiaca improvvisa.
9. Storia clinicamente significativa o storia familiare della sindrome di QT lunga congenita (ad es. Sindrome da Romano-Ward, sindrome di Jervell e Lange-Nielson) o sindrome di Brugada.
10. Storia di aritmie clinicamente significative (in particolare aritmie ventricolari, fibrillazione atriale (AF), conversione recente da AF) o blocco di ramo del pacchetto.
11. Storia di cardiopatia ischemica confermata o angina attuale (compresa l'infarto miocardico precedente confermato, il PCI precedente o il bypass coronarico).
12. Condizioni che predispongono il volontario agli squilibri di elettroliti diversi da T2DM (ad esempio, stati nutrizionali alterati, vomito cronico, anoressia nervosa, bulimia nervosa e altri disturbi endocrini tra cui "Addison" di Cushing o l'ipotesi o l'ipertiroidismo non trattati).
13. Anomalie ECG nell'ECG a 12 lead standard (allo screening, al giorno -1 o alla pre-dose del giorno 1) e all'ECG Holter a 12 ore di 24 ore o in una valutazione equivalente e/o test di esercizio submassimale (allo screening) che, secondo l'opinione dell'investigatore, interferirà con l'analisi dell'ECG.

14. Eventuali anomalie clinicamente importanti nel ritmo, conduzione o morfologia dell'ECG a riposo che possono interferire con l'interpretazione dei cambiamenti dell'intervallo di QTC. Ciò include i partecipanti con uno dei seguenti (allo screening,

    Day-1 o pre-dose il giorno 1):

    • Disfunzione del nodo sinusale.
    • Prolungamento dell'intervallo di PR (PQ) clinicamente significativo.
    • Blocco AV di secondo o terzo grado intermittente.
    • Blocco ramo incompleto o completo (QRS> 110 ms).
    • L'aritmia cardiaca sostenuta compresa (ma non limitata) fibrillazione atriale o tachicardia sopraventricolare, qualsiasi aritmia sintomatica ad eccezione di sistole extra isolate.
    • Più di 200 battiti ectopici ventricolari in 24 ore o> 2% dei battiti totali.
    • Tachicardia ventricolare (tachicardia ventricolare definita come ≥ 3 battiti ectopici ventricolari successivi ad una velocità di> 120 bpm).
    • Morfologia anormale dell'onda T.
    • L'intervallo QT corretto usando la formula della fridericia (QTCF)> 450 ms allo screening. Il partecipante con deviazioni borderline (entro il 10% del limite superiore) da questi criteri può essere incluso se le deviazioni non rappresentano un rischio per la sicurezza e se concordato tra il cardiologo nominato e il PI.

15. Ha segni vitali al di fuori della seguente gamma normale allo screening, al giorno -1 o

    PRE-DOSE GIORNO 1:

    - Pressione sanguigna (BP):

    BP supino (dopo almeno 5 minuti di riposo supino):

    • Pressione arteriosa sistolica: 90 - 140 mmHg.
    • Pressione sanguigna diastolica: 40 - 90 mmHg. - Tasso di impulsi supini dopo almeno 5 minuti di riposo: 45 - 90 bpm. A discrezione del PI, la Holter 24 ore su 24, oltre allo screening dei segni vitali, può essere utilizzata per valutare la frequenza cardiaca a riposo.
16. Segni e/o sintomi di una malattia acuta clinicamente rilevante nel periodo di quattro settimane prima dello screening.
17. Vene inadatte alla foratura per via endovenosa o alla cannulazione su entrambi i braccio (ad esempio, vene che sono difficili da individuare, accedere o foratura, vene con una tendenza a rompersi durante o dopo la puntura).
18. Ipersensibilità nota a qualsiasi medicinali somministrati nello studio, inclusi antibiotici di classe chinolone.
19. Se non approvato esplicitamente dal PI, l'uso di eventuali farmaci da prescrizione entro 7 giorni o 10 emivite (a seconda di quale sia più lungo) prima del giorno 1 o qualsiasi farmaco da banco (OTC) (incluso il multivitaminico, le erbe o l'omeopatico per il giorno 1, prima del giorno di giorno, prima del giorno di giorno 1, prima del giorno del giorno 1 del giorno del giorno di giorno 1, prima del giorno del giorno 1 del giorno del giorno di giorno di giorno. I medicinali che predispongono all'acidosi lattica, come il salbutamolo inalato, non devono essere usati per la durata del periodo di dosaggio.
20. Somministrazione di antibiotici 7 giorni prima dell'ammissione per lo studio o del piano per assumere antibiotici durante lo studio.
21. Trattamento con un farmaco investigativo entro 90 giorni prima dell'ammissione o di aver partecipato a più di tre studi sui farmaci investigativi entro un anno prima dell'ammissione.
22. Se non approvato esplicitamente dal PI, risultati di test positivi per alcol o droghe di abusi durante lo screening e il giorno -1.
23. Partecipanti femminili che sono incinte (incluso un test di gravidanza sierico positivo allo screening e il giorno-1) o l'allattamento al seno.
24. Presenza o storia di abuso di droghe o alcol negli ultimi 5 anni o incapacità di astenersi dall'uso di alcol da 48 ore prima dello screening, del dosaggio e di ogni visita programmata fino alla fine dello studio. L'abuso di alcol è definito come un'assunzione settimanale regolare di più di 14 unità (sia per i maschi che per le femmine), usando il seguente tracker di alcol NHS http://www.nhs.uk/tools/pages/drinkstracker. aspx.
25. Uso del tabacco in qualsiasi forma (ad es. Fumo o masticazione) o altri prodotti contenenti nicotina in qualsiasi forma (ad es. Gum, patch, sigarette elettroniche) entro 1 mese prima del primo giorno di dosaggio previsto.
26. Test positivo per l'antigene superficiale dell'epatite B (HBSAG), anticorpo di epatite C (HCV AB) o anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV AB) allo screening.
27. Ha un'incapacità legale o mentale o barriere linguistiche che impediscono un'adeguata comprensione, cooperazione e conformità ai requisiti di studio allo screening.
28. Eventuali circostanze o condizioni, che, secondo il parere dell'investigatore, possono influire sulla piena partecipazione allo studio o alla conformità al protocollo.
29. L'incapacità di seguire una dieta standardizzata e un programma di pasti o incapacità di digiunare, come richiesto durante lo studio.
30. Fallimento dello schermo precedente (in cui la causa del fallimento dello schermo non è considerata temporanea), partecipazione o iscrizione a questo studio. I partecipanti che inizialmente non sono riusciti a causa di problemi temporanei non medicamente significativi sono idonei per il ri-screening una volta che la causa è stata risolta.
31. Astenersi dalla donazione di sangue e plasma durante lo studio e fino a 3 mesi dopo il completamento dello studio.