Efecto de la hiperglucemia y la moxifloxacina en el intervalo QTC en la DM2

Criterios de inclusión:

1. Pacientes machos o femeninos con DM2 estable. Diagnóstico de DM2 confirmado por:

   i. Diagnóstico establecido de DM2 documentado en registros médicos y HBA1C en la detección ≥ 48 mmol/mol (6.5%) y ≤ 80 mmol/mol (9.5%). Los sujetos con niveles de HbA1c> 80 mmol/mol pero ≤ 90 mmol/mol serán elegibles, sujetos a la aprobación de un endocrinólogo. Y II. Evidencia de alta resistencia a la insulina según lo definido por una puntuación HOMA2-IR dentro del quintil superior de la cohorte definida localmente,> 0.55 (ver Apéndice 2).

2. 18-64 años (inclusive) de edad (en la fecha de firma de consentimiento informado), con un índice de masa corporal de 18 a 35 kg/m², inclusive (en la detección).
3. Evaluación médica satisfactoria sin anormalidades clínicamente significativas o relevantes según lo determinado por el historial médico, el examen físico, los signos vitales, el ECG de 12 derivaciones y la evaluación de laboratorio clínico (hematología, bioquímica, coagulación y análisis de orina) que es razonablemente probable que interfieran con la capacidad del participante para completar el estudio según lo evaluado por el investigador.

4. Pacientes estables con diabetes tipo 2 resistente a la insulina tratados con uno de los siguientes:

   a. Dieta y ejercicio solo, b. Monoterapia antiglucémica en metformina, DPP-4I, Pioglitazone, un SU o un SGLT-2I.

5. Capaz de lavar la terapia antigémica durante diez vidas medias antes de la dosificación o en D-7, lo que sea más largo y durante la duración del período de prueba hasta el final del día 4.

6. Los participantes deben aceptar usar los siguientes requisitos de anticonceptivos para la duración aplicable:

   1. Participantes femeninas de potencial que no es infantil (WNCBP): definidos como posmenopáusicos (evidencia de menopausia basada en una combinación de amenorrea para al menos un año y un aumento de la hormona folículo-estimulante (FSH) [> 30 IU/L]) o la esterilización quirúrgica (evidencia de histterectomía y/o bilateral de oolateral).). Se requiere anticoncepción: ninguno

   2. Las participantes femeninas de potencial de maternidad (WOCBP) que anticipan ser sexualmente activos con un hombre durante el ensayo (desde un ciclo menstrual completo antes del primer medicamento de la administración hasta tres meses después de la última administración de drogas) *: Se requiere anticoncepción: la anticoncepción altamente efectiva debe comenzar un ciclo menstrual completo antes del primer día de dosificación y continuar hasta tres meses después de la administración de medicamentos. Los métodos de anticoncepción altamente efectivos para WOCBP incluyen:

      • Combinado, es decir, la anticoncepción hormonal (que contiene oestrogen y progestógeno) asociado con la inhibición de la ovulación: **

        • Oral
        • Intravaginal
        • Transdérmico

      • Anticoncepción hormonal de progestógeno solo asociada con la inhibición de la ovulación **

        • oral
        • inyectable
        • implantable
      • Sistema de liberación de hormonas intrauterinas (IUS) **
      • Dispositivo intrauterino (DIU)
      • Oclusión de tubales bilateral
      • Pareja masculina infértil (por ejemplo, vasectomio, permanentemente estéril después de la orquidectomía bilateral, o cualquier otra causa documentada de infertilidad)
   3. Las participantes femeninas de potencial de maternidad (WOCBP) que aceptan permanecer abstinentes durante la prueba del ensayo (de un ciclo menstrual completo antes de la primera administración de medicamentos hasta tres meses después de la última administración de medicamentos): la anticoncepción requerida: la abstinencia (N.B. La abstinencia sexual se considera un método altamente efectivo solo si se define como se define de la abertura heterosxual durante el período de ensayo todo el período asociado. La confiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del participante. Los métodos de anticoncepción calendario, sintotérmicos y posteriores a la ovulación no se consideran equivalentes a la abstinencia).
   4. Participantes masculinos, que aceptan permanecer abstinentes durante la duración del juicio (desde la primera administración de medicamentos hasta tres meses después de la última administración de medicamentos): la anticoncepción requerida: abstinencia (N.B. La abstinencia sexual se considera un método altamente efectivo solo si se define como abstenerse del interco interno heterosexual durante todo el período de riesgo asociado con los tratamientos de ensayos. La confiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del participante). Si la situación cambia después de la dosis durante el juicio, los participantes deben usar un condón con o sin espermicida.

   5. Los participantes masculinos, que anticipan ser sexualmente activos durante el período de prueba (de la primera administración de drogas hasta tres meses después de la última administración de NIMP) con una mujer que es una WOCBP, una mujer que está embarazada y/o la alimentación de senos: la anticoncepción requerida: desde el primer día de dosis hasta el final de la exposición sistémica del medicamento del ensayo (para este ensayo es hasta la visita de seguimiento). Los métodos aceptables son:

      • Condón masculino con o sin espermicida
      • Macho infértil (por ejemplo, vasectomizado, permanentemente estéril después de la orquidectomía bilateral, o cualquier otra causa documentada de infertilidad)
7. Capacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito, firmado personalmente y fechado para participar en el estudio, de acuerdo con la Guía E6 (R2) (2016) (2016) y aplicable, antes de completar cualquier procedimiento relacionado con el estudio. Comprensión, capacidad y disposición para cumplir completamente con los procedimientos y restricciones de estudio.

Criterios de exclusión:

1. Historia o evidencia clínica de complicaciones secundarias relacionadas con DM2 en particular neuropatía autonómica, trastornos del ritmo cardíaco, antecedentes médicos anteriores de sincope y anormalidades de potasio.
2. Actualmente prescrito o utilizado en los últimos 12 meses cualquier forma de terapia de insulina, o cualquier medicamento diabético de vida media larga que no se lavara dentro de los 7 días.
3. Historia o evidencia clínica de cualquier enfermedad y/o existencia de cualquier condición quirúrgica o médica que pueda interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción del fármaco del estudio (apendicectomía y herniotomía permitida).
4. Historia o evidencia clínica de enfermedad microvascular significativa que incluye insuficiencia renal crónica, degeneración macular o cualquier otra enfermedad atribuida al sistema microvascular que, en opinión del investigador, puede afectar el resultado del estudio.
5. Hospitalización reciente debido a la hipoglucemia o la hiperglucemia dentro de los 28 días previos a la detección.
6. Historia o evidencia clínica de cualquier enfermedad con una contraindicación específica a la moxifloxacina (hipersensibilidad, antecedentes de enfermedad tendinosa relacionada con el tratamiento con quinolonas y el riesgo de condiciones de prolongación de QT como se muestra a continuación).
7. Historia de síncope clínicamente significativo.
8. Antecedentes familiares de muerte cardíaca repentina.
9. Historia clínicamente significativa o antecedentes familiares de síndrome de QT largo congénito (por ejemplo, síndrome de Romano-Ward, síndrome de Jervell y Lange-Nielson) o síndrome de Brugada.
10. Historia de arritmias clínicamente significativas (especialmente arritmias ventriculares, fibrilación auricular (AF), conversión reciente de FA) o bloqueo de rama de paquete.
11. Historia de enfermedad cardíaca isquémica confirmada o angina actual (incluido el infarto de miocardio previo confirmado, PCI anterior o bypass coronario).
12. Las condiciones predisponen al voluntario a los desequilibrios electrolíticos distintos de la DM2 (por ejemplo, estados nutricionales alterados, vómitos crónicos, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa y otros trastornos endocrinos, incluidos los 'Addison' o hipertiroidismo no tratados de Cushing).
13. Las anormalidades de ECG en el ECG estándar de 12 derivaciones (en la detección, el día -1 o pre-dosis del día 1) y el ECG Holter de 12 horas 12 de plomo o una evaluación equivalente y/o prueba de ejercicio submáximal (en la detección) que, en opinión del investigador, interferirá con el análisis de ECG.

14. Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, conducción o morfología de ECG en reposo que pueda interferir con la interpretación de los cambios en el intervalo QTC. Esto incluye a los participantes con cualquiera de los siguientes (en la detección,

    Día-1, o antes de la dosis el día 1):

    • Disfunción del nodo sinusal.
    • Prolongación del intervalo de PR (PQ) clínicamente significativo.
    • Bloque AV intermitente de segundo o tercer grado.
    • Bloque de rama de paquete incompleto o completo (QRS> 110 ms).
    • La arritmia cardíaca sostenida que incluye (entre otros) fibrilación auricular o taquicardia supraventricular, cualquier arritmia sintomática, excepto las sistoles adicionales aisladas.
    • Más de 200 latidos ectópicos ventriculares en 24 horas, o> 2% de los latidos totales.
    • Taquicardia ventricular (taquicardia ventricular definida como ≥ 3 latidos ectópicos ventriculares sucesivos a una velocidad de> 120 lpm).
    • Morfología anormal de la onda T.
    • El intervalo QT corregido utilizando la fórmula de Fridericia (QTCF)> 450 ms en la detección. Se puede incluir el participante con desviaciones límite (dentro del 10% del límite superior) de estos criterios si las desviaciones no representan un riesgo de seguridad, y si se acuerda entre el cardiólogo designado y el PI.

15. Tiene signos vitales fuera del siguiente rango normal en la detección, día -1 o

    Día 1 Pron-Dosis:

    - Presión arterial (BP):

    BP supino (después de al menos 5 minutos de descanso supino):

    • Presión arterial sistólica: 90 - 140 mmHg.
    • Presión arterial diastólica: 40 - 90 mmHg. - Velocidad de pulso supino después de al menos 5 minutos de descanso: 45 - 90 lpm. A discreción del PI, el Holter de 24 horas, además de los signos vitales de detección, puede usarse para evaluar la frecuencia cardíaca en reposo.
16. Signos y/o síntomas de una enfermedad aguda clínicamente relevante en el período de cuatro semanas antes de la detección.
17. Las venas inadecuadas para la punción intravenosa o la canulación en cualquiera de los brazos (por ejemplo, venas que son difíciles de localizar, acceder o pinchar, venas con tendencia a ruptura durante o después de la punción).
18. Hipersensibilidad conocida a cualquier medicamento administrado en el ensayo, incluidos los antibióticos de la clase de quinolona.
19. A menos que el PI lo apruebe explícitamente, el uso de cualquier medicamento recetado dentro de los 7 días o 10 medias vidas (lo que sea más largo) antes del día 1, o cualquier medicamento de venta libre (OTC) (incluida la multivitamina, herbal o preparaciones homeopáticas, por el período de la hormonal de la hormona, y el punto de reemplazo de la hormona y el día de reemplazo de la hormona. Los medicamentos que predisponen a la acidosis láctica, como el salbutamol inhalado, no deben usarse durante la duración del período de dosificación.
20. Administración de antibióticos 7 días antes de la admisión para el estudio o el plan para tomar antibióticos durante el estudio.
21. El tratamiento con una droga de investigación dentro de los 90 días previos a la admisión o haber participado en más de tres estudios de drogas de investigación dentro de un año anterior a la admisión.
22. A menos que el PI lo apruebe explícitamente, los resultados positivos de las pruebas para el alcohol o las drogas de abuso en la detección y el día -1.
23. Participantes femeninas embarazadas (incluida una prueba de embarazo en suero positiva en la detección y el día 1) o la lactancia materna.
24. Presencia o antecedentes de abuso de drogas o alcohol en los últimos 5 años, o incapacidad para abstenerse del consumo de alcohol desde 48 horas antes de la detección, la dosificación y cada visita programada hasta el final del estudio. El abuso de alcohol se define como la ingesta semanal regular de más de 14 unidades (tanto para hombres como para mujeres), utilizando el siguiente rastreador de alcohol NHS http://www.nhs.uk/tools/pages/drinkstracker. ASPX.
25. El uso de tabaco en cualquier forma (por ejemplo, fumar o masticar) u otros productos que contienen nicotina en cualquier forma (por ejemplo, goma, parche, cigarrillos electrónicos) dentro de los 1 mes anterior al primer día de dosificación planeado.
26. Prueba positiva para el antígeno superficial de la hepatitis B (HBSAG), el anticuerpo de hepatitis C (VHC AB) o el anticuerpo del virus de inmunodeficiencia humana (VIH AB) en la detección.
27. Tiene una incapacidad legal o mental o barreras lingüísticas que impiden la comprensión, la cooperación y el cumplimiento adecuados de los requisitos del estudio en la detección.
28. Cualquier circunstancia o condiciones que, en opinión del investigador, puedan afectar la participación total en el estudio o cumplimiento del protocolo.
29. Incapacidad para seguir una dieta y un horario de comidas estandarizados o incapacidad para ayunar, como se requiere durante el estudio.
30. Falla de pantalla previa (donde la causa de la falla de la pantalla no se considera temporal), participación o inscripción en este estudio. Los participantes que inicialmente fracasaron debido a problemas temporales no médicamente significativos son elegibles para volver a seleccionar una vez que la causa se ha resuelto.
31. Abstenerse de la donación de sangre y plasma durante el estudio y hasta 3 meses después de completar el estudio.