Effekt av hyperglykemi och moxifloxacin på QTC -intervallet i T2DM

Inkluderingskriterier:

1. Manliga eller kvinnliga patienter med stabil T2DM. Diagnos av T2DM bekräftad av:

   i. Etablerad diagnos av T2DM dokumenterad på medicinska journaler och HbA1c vid screening ≥ 48 mmol/mol (6,5%) och ≤ 80 mmol/mol (9,5%). Ämnen med HbA1c -nivåer> 80 mmol/mol men ≤ 90 mmol/mol kommer att betraktas som berättigade, med förbehåll för godkännande av en endokrinolog. Och ii. Bevis på hög insulinresistens enligt definitionen av en HOMA2-IR-poäng inom den översta kvintilen för den lokalt definierade kohorten,> 0,55 (se bilaga 2).

2. 18-64 år (inkluderande) ålder (vid undertecknandet av informerat samtycke), med ett kroppsmassaindex på 18 till 35 kg/m², inklusive (vid screening).
3. Tillfredsställande medicinsk bedömning utan kliniskt signifikanta eller relevanta avvikelser som bestäms av medicinsk historia, fysisk undersökning, vitala tecken, 12-ledande EKG och klinisk laboratorieutvärdering (hematologi, biokemi, koagulering och urinalys) som rimligen troligtvis kommer att ingripa i deltagarens förmåga att genomföra studien som bedömts av utredaren.

4. Stabila patienter med insulinresistent typ 2 -diabetes behandlade med något av följande:

   a. Kost och träning ensam, b. Anti-glykemisk monoterapi på metformin, DPP-4I, pioglitazon, en SU ​​eller en SGLT-2I.

5. Kunna tvätta ut anti-glykemisk terapi för tio halveringstid före dosering eller vid D-7, beroende på vad som är längre, och under försöksperioden fram till slutet av dag 4.

6. Deltagarna måste gå med på att använda följande preventivkrav för tillämplig varaktighet:

   1. Kvinnliga deltagare i icke-barnbärande potential (WNCBP): definierade som antingen postmenopausal (bevis på klimakteriet baserat på en kombination av amenoré i minst ett år och ökad serum follikelstimulerande hormon (fsh) nivå [> 30 IU/l]), eller kirurgisk sterilisering (bevis på hysterektomi och/eller eller orkoral. Prevention krävs: Ingen

   2. Kvinnliga deltagare i barnfödelsepotential (WOCBP) som räknar med att vara sexuellt aktiva med en hane under rättegången (från en fullständig menstruationscykel före den första läkemedelsadministrationen fram till tre månader efter den senaste drogadministrationen) *: Prevention krävs: Mycket effektiv preventivmedel måste starta en fullständig menstruationscykel före den första dagen för dosering och fortsätta tills tre månader efter läkemedelsadministration. Mycket effektiva preventivmetoder för WOCBP inkluderar:

      • Kombinerat, dvs (östrogen- och progestogeninnehållande) hormonell preventivmedel förknippad med hämning av ägglossning: **

        • Oral
        • Intravaginal
        • Transdermal

      • Endast progestogen hormonell preventivmedel förknippad med hämning av ägglossning **

        • oral
        • injicerbar
        • oklanderlig
      • Intrauterine hormonfrisläppande system (IUS) **
      • Intrauterine Device (IUD)
      • Bilateral tubal ocklusion
      • Infertil manlig partner (t.ex. vasektomiserad, permanent steril efter bilateral orkidektomi, eller någon annan dokumenterad orsak till infertilitet)
   3. Kvinnliga deltagare i barnfödelsepotential (WOCBP) som går med på att förbli abstinent under rättegången (från en fullständig menstruationscykel före den första läkemedelsadministrationen tills tre månader efter den sista läkemedelsadministrationen): Prevention krävs: Abstinens (N.B. Sexuell abstinens anses vara en mycket effektiv metod endast om definierad som utbredning från Heterosexual Intercours under hela perioden med risken för att göra en mycket effektiv metod. Tillförlitligheten för sexuell avhållsamhet måste utvärderas i förhållande till varaktigheten för den kliniska prövningen och deltagarens föredragna och vanliga livsstil. Kalender-, symptotermiska och post-ovulationsmetoder för preventivmedel anses inte vara likvärdiga med avhållsamhet).
   4. Manliga deltagare, som går med på att förbli abstinent under hela försöket (från första läkemedelsadministrationen fram till tre månader efter den senaste läkemedelsadministrationen): Preventivmedel krävs: avhållsamhet (N.B. Sexuell avhållsamhet betraktas som en mycket effektiv metod endast om den definieras som att avstå från heteroseksuellt samlag under hela riskperioden i samband med rättegången. Tillförlitligheten för sexuell avhållsamhet måste utvärderas i förhållande till varaktigheten för den kliniska prövningen och deltagarens föredragna och vanliga livsstil). Om situationen ändras efter dos under rättegången måste deltagarna använda kondom med eller utan spermicid.

   5. Manliga deltagare, som räknar med att vara sexuellt aktiva under försöksperioden (från första läkemedelsadministrationen fram till tre månader efter den sista NIMP-administrationen) med en kvinna som antingen är en WocBP, en kvinna som är gravid och/eller amning: preventivmedel krävs: från den första dagen av dosering till slutet av den systemiska exponeringen av rättegången (för denna rättegång är detta tills uppföljningsbesöket). Acceptabla metoder är:

      • Manlig kondom med eller utan spermicid
      • Infertil hane (t.ex. vasektomiserad, permanent steril efter bilateral orkidektomi, eller någon annan dokumenterad orsak till infertilitet)
7. Möjlighet att tillhandahålla skriftlig, personligt undertecknad och daterad informerat samtycke till att delta i studien, i enlighet med ICH Good Clinical Practice (GCP) riktlinje E6 (R2) (2016) och tillämpliga förordningar, innan de slutförde några studierelaterade förfaranden. En förståelse, förmåga och villighet att helt följa studieprocedurer och begränsningar.

Uteslutningskriterier:

1. Historia eller kliniska bevis på T2DM -relaterade sekundära komplikationer i synnerhet autonom neuropati, hjärtrytmstörningar, tidigare medicinsk historia av synkope och kaliumavvikelser.
2. För närvarande föreskrivs eller används under de senaste 12 månaderna någon form av insulinbehandling, eller någon lång halveringstidsdiabetisk medicinering som inte skulle tvätta ut inom 7 dagar.
3. Historia eller kliniska bevis på någon sjukdom och/eller förekomst av något kirurgiskt eller medicinskt tillstånd som kan störa absorptionen, distributionen, metabolismen eller utsöndring av studieläkemedlet (appendicectomy och herniotomi tillåtet).
4. Historia eller kliniska bevis på betydande mikrovaskulär sjukdom inklusive kronisk njursvikt, makuladegeneration eller någon annan sjukdom som tillskrivs det mikrovaskulära systemet som enligt utredarens åsikt kan påverka resultatet av studien.
5. Nyligen på sjukhusvistelse på grund av hypoglykemi eller hyperglykemi inom 28 dagar före screening.
6. Historia eller kliniska bevis på någon sjukdom med en specifik kontraindikation för moxifloxacin (överkänslighet, historia av senasjukdom relaterad till kinolonbehandling och risk för QT -förlängningstillstånd enligt nedan).
7. Historik om kliniskt signifikant synkope.
8. Familjehistoria av plötslig hjärtdöd.
9. Kliniskt signifikant historia eller familjehistoria med medfödd lång QT-syndrom (t.ex. Romano-Ward-syndrom, Jervell och Lange-Nielson-syndrom) eller Brugada-syndrom.
10. Historia av kliniskt signifikanta arytmier (särskilt ventrikulära arytmier, förmaksflimmer (AF), nyligen omvandling från AF) eller buntgrenblock.
11. Historik om bekräftad ischemisk hjärtsjukdom eller nuvarande angina (inklusive bekräftat tidigare hjärtinfarkt, tidigare PCI eller kranskärl).
12. Förhållanden som predisponerar volontären mot andra obalanser av elektrolyt än T2DM (t.ex. förändrade näringstillstånd, kronisk kräkningar, anorexia nervosa, bulimia nervosa och andra endokrina störningar inklusive Cushings 'Addison's', eller obehandlade hypo eller hypertyreoidism).
13. EKG-avvikelser i standard 12-ledande EKG (vid screening, dag -1 eller fördos av dag 1) och 24-timmars 12-ledande Holter EKG eller en motsvarande bedömning och/eller submaximal träningstest (vid screening) som enligt utredaren av utredaren kommer att interagera i EKG-analysen.

14. Alla kliniskt viktiga avvikelser i rytm, ledning eller morfologi för vilande EKG som kan störa tolkningen av QTC -intervallförändringar. Detta inkluderar deltagare med något av följande (vid screening,

    Dag-1, eller fördos på dag 1):

    • Sinusnoddysfunktion.
    • Kliniskt signifikant PR (PQ) intervallförlängning.
    • Intermittent andra eller tredje grads AV -block.
    • Ofullständigt eller komplett buntgrenblock (QRS> 110ms).
    • Hållande hjärtarytmi inklusive (men inte begränsat till) förmaksflimmer eller supraventrikulär takykardi, någon symptomatisk arytmi utom för isolerade extra systoler.
    • Mer än 200 ventrikulära ektopiska beats på 24 timmar, eller> 2% av de totala beats.
    • Ventrikulär takykardi (ventrikulär takykardi definierad som ≥ 3 på varandra följande ventrikulära ektopiska slag med en hastighet av> 120 bpm).
    • Onormal T-vågmorfologi.
    • QT -intervall korrigerat med hjälp av Fridericia's Formel (QTCF)> 450 ms vid screening. Deltagare med gränsavvikelser (inom 10% av den övre gränsen) från dessa kriterier kan inkluderas om avvikelserna inte utgör en säkerhetsrisk, och om de överenskommits mellan den utsedda kardiologen och PI.

15. Har vitala tecken utanför följande normala intervall vid screening, dag -1, eller

    Dag 1 Fördos:

    - Blodtryck (BP):

    Supine BP (efter minst 5 minuters liggande vila):

    • Systoliskt blodtryck: 90 - 140 mmHg.
    • Diastoliskt blodtryck: 40 - 90 mmHg. - Sättpulsfrekvens efter minst 5 minuters vila: 45 - 90 bpm. Efter PI: s bedömning kan det 24-timmars Holter, utöver screeningens vitala tecknen, användas för att bedöma vilopulsen.
16. Tecken och/eller symtom på en kliniskt relevant akut sjukdom under fyra veckors period före screening.
17. Vener olämpliga för intravenös punktering eller kanylering på endera armen (t.ex. vener som är svåra att hitta, komma åt eller punktering, vener med en tendens att brista under eller efter punktering).
18. Känd överkänslighet för alla läkemedel som administrerats i försöket, inklusive kinolonklass-antibiotika.
19. Såvida det inte är godkänt uttryckligen av PI, användning av receptbelagda läkemedel inom 7 dagar eller 10 halveringstider (beroende på vad som är längre) före dag 1, eller någon överdisk (OTC) -medicinering (inklusive multivitamin, ört- eller homeopatiska beredningar, exklusive hormonalpresention, hormonbyte terapi, och/eller paracetamol. Läkemedel som predisponerar för mjölksyraos, såsom inhalerad salbutamol, bör inte användas under doseringsperioden.
20. Administrering av antibiotika 7 dagar före antagningen för studien eller planerar att ta antibiotika under studien.
21. Behandling med ett undersökande läkemedel inom 90 dagar före införandet eller har deltagit i mer än tre undersökande läkemedelsstudier inom ett år före antagningen.
22. Såvida det inte är godkänt av PI, är positiva testresultat för alkohol eller missbruk av alkohol vid screening och på dag -1.
23. Kvinnliga deltagare som är gravida (inklusive ett positivt serumgraviditetstest vid screening och på dag-1) eller amning.
24. Närvaro eller historia av narkotika- eller alkoholmissbruk under de senaste 5 åren, eller oförmåga att avstå från alkoholanvändning från 48 timmar före screening, dosering och varje schemalagd besök till slutet av studien. Alkoholmissbruk definieras som ett regelbundet veckointag av mer än 14 enheter (för både män och kvinnor) med användning av följande NHS Alkohol Tracker http://www.nhs.uk/tools/pages/drinkstracker. aspx.
25. Användning av tobak i någon form (t.ex. rökning eller tugga) eller annat nikotin som innehåller produkter i någon form (t.ex. gummi, lapp, elektroniska cigaretter) inom en månad före den planerade första doseringsdagen.
26. Positivt test för hepatit B -ytantigen (HBSAG), hepatit C -antikropp (HCV AB) eller humant immunbristvirusantikropp (HIV AB) vid screening.
27. Har en juridisk eller mental oförmåga eller språkbarriärer som utesluter adekvat förståelse, samarbete och efterlevnad av studiekraven vid screening.
28. Alla omständigheter eller villkor, som enligt utredarens åsikt kan påverka fullt deltagande i studien eller överensstämmelse med protokollet.
29. En oförmåga att följa en standardiserad diet- och måltidsschema eller oförmåga att fasta, som krävs under studien.
30. Tidigare skärmfel (där orsaken till skärmfel inte anses vara tillfällig), deltagande eller registrering i denna studie. Deltagare som initialt misslyckades på grund av tillfälliga icke-medicinska betydelse är berättigade till omskärning när orsaken har lösts.
31. Avstå från blod- och plasmadonation under studien och upp till 3 månader efter avslutad studie.