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CRISPR-édité HLA Donor Roi Traitement pour réduire le risque de rejet

26 juin 2025 mis à jour par: AMERICAN ORGAN TRANSPLANT AND CANCER RESEARCH INSTITUTE LLC

Phase 1/2, essai à bras unique et ouvert pour évaluer la sécurité, la faisabilité et l'immunogénicité des reins donneurs édités au gène EX vivo CRISPR-CAS9 (knockout de HLA-A, HLA-B et CIITA) chez les receveurs de transplantation rénale humaine

Cet essai clinique étudie la transplantation des reins donneurs qui ont été génétiquement modifiés ex vivo en utilisant l'édition du génome CRISPR-CAS9 pour réduire l'immunogénicité et le rejet de transplantation. Les greffes rénales donneurs auront des gènes clés de l'antigène des leucocytes humains (HLA) perturbés - en particulier, le knockout de HLA classe I lourds Chaines HLA-A et HLA-B, ainsi que la désactivation de l'expression HLA de classe II en ciblant le gène CIITA (un maître régulateur de HLA-DR / DQ / DP). Environ 90 patients atteints d'une maladie rénale terminale adulte recevront une greffe de rein de donneur édité par CRISPR. Les principaux objectifs sont d'évaluer la sécurité et la faisabilité de cette nouvelle intervention, tandis que les objectifs secondaires évaluent la réduction des réponses immunitaires (immunogénicité), la fonction du greffon et la praticité de la mise en œuvre de la transplantation d'organes édits ex vivo chez l'homme. En supprimant les principales molécules HLA donneurs, l'essai vise à réduire la reconnaissance des cellules T et des anticorps de la greffe, une baisse potentiellement des taux de rejet et une dépendance à des immunosuppresseurs à forte dose. La sécurité, y compris les effets hors cible ou les réactions immunitaires imprévues, sera étroitement surveillée et les résultats de la transplantation seront suivis pendant un an après la transplantation.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Dans la transplantation d'organes, les différences dans les gènes HLA entre donneur et receveur sont un moteur principal de l'allorécognition et du rejet du greffon. Les antigènes HLA des donneurs incompatibles sont identifiés comme "non soi" par le système immunitaire du receveur, provoquant des réponses CD8 + cytotoxiques T lymphocytes, des réponses CD4 + T-helper et l'activation des cellules tueuses naturelles (NK) qui peuvent endommager la greffe. Bien que les médicaments immunosuppresseurs puissent atténuer le rejet, les patients restent à risque de rejet si les HLA donneurs ne sont pas familiers et l'immunosuppression à vie porte des morbidités importantes (infection, malignité, etc.).

L'appariement HLA complet est rarement réalisable pour tous les patients, en particulier pour les personnes très sensibilisées avec des anticorps anti-HLA préformés. Pour y remédier, les chercheurs ont proposé de rendre les tissus donneurs "hypoimmunogènes" en éliminant ou en réduisant l'expression des molécules HLA les plus immunogènes. Des études précliniques montrent que l'élimination des principaux antigènes HLA de classe I et II peut empêcher la reconnaissance immunitaire et le rejet des cellules allogéniques. Par exemple, l'édition du génome des cellules souches pluripotentes induites pour éliminer HLA-A, HLA-B et HLA-DR (via le gène DRA) a créé avec succès des greffes cellulaires universelles qui échappent aux réponses des cellules T. De même, dans les modèles animaux, le silence des gènes du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) chez les organes donneurs prolongés de survie de la transplantation. Dans une récente étude porcin, les poumons donneurs avec une expression réduite du CMH (gène SLA) avaient nettement amélioré les résultats: ~ 71% des porcs traités ont survécu à long terme (2 ans) avec peu ou pas de rejet,

tandis que tous les porcs contrôlent recevant des organes non modifiés rejetés dans les 3 mois. Les animaux traités ont montré une réduction de la production d'anticorps spécifiques au donneur et une réactivité des cellules T, démontrant que l'abaissement de l'antigénicité du greffon peut améliorer le rejet. Ces résultats fournissent une justification forte selon laquelle éliminer les gènes HLA donneurs peut réduire l'immunogénicité de l'allogreffe humaine et potentiellement permettre une meilleure survie du greffon avec moins d'immunosuppression.

Cet essai est un édition de gène CRISPR-CAS9 ex vivo aux organes donneurs pour réduire l'expression de HLA avant la transplantation. La stratégie d'édition cible les voies HLA de classe I et II du rein des donateurs: les gènes HLA-A et HLA-B seront éliminés (perturbation biallélique), tandis que l'expression de HLA de classe II est ablarée en éliminant la Ciita, un activateur transcriptionnel requis pour HLA-DR, -DQ et l'expression-DP. Le résultat prévu est une greffe rénale largement dépourvue de molécules classiques de HLA de classe I et II.

Notamment, HLA-C (un gène de classe I) peut être partiellement conservé (par ex. Un seul allèle a été éliminé) pour maintenir un faible niveau d'expression de classe I - cette stratégie peut aider à éviter les réponses "manquantes" médiées par les cellules NK qui se produisent lorsque toute la classe I est absente. En préservant un minimum d'expression HLA-C ou non polymorphe HLA-E / G, la greffe peut échapper à l'attaque des cellules NK tout en manquant encore les antigènes HLA-A / B et de classe II hautement polymorphes qui provoquent des réponses des cellules T et des anticorps. L'hypothèse globale est que ces reins "Stealth" édités par CRISPR seront significativement moins immunogènes, entraînant moins d'épisodes de rejet aigu et réduit la formation d'anticorps anti-greffe, améliorant ainsi le succès de la transplantation.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

90

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Lieux d'étude

  • Chine
    • Changping
      • Beijing, Changping, Chine, 102206
        • Recrutement
        • Peking University Health Science Center (PKUHSC)
        • Contact:
          • Huan Yang, Phd
          • Numéro de téléphone: +8613202512868
          • E-mail: PAD@aotcri.org

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Enfant
  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critères d'inclusion:

  • Patients adultes, âgés de 16 à 85 ans, avec une maladie rénale terminale (ESRD) qui sont candidats à la transplantation rénale. Cela comprend les patients sous dialyse ou l'approche de la dialyse qui ont été évalués et répertoriés pour la transplantation.
  • Éligible à la chirurgie de la transplantation basée sur l'évaluation médicale (c'est-à-dire aucune contre-indication de la chirurgie majeure et de la transplantation). L'état de santé global du patient doit être suffisant pour subir la procédure de transplantation et l'immunosuppression requise.
  • Organe donneur approprié disponible: un rein de donneurs décédé qui répond aux critères acceptables standard pour la transplantation (par exemple, une fonction d'organe adéquate et une anatomie) et est en groupe sanguin compatible avec le receveur. Le rein du donneur doit être alloué à l'essai et disponible pour l'édition de gènes ex vivo avant la transplantation.
  • Consentement éclairé: le patient (ou représentant légalement autorisé) est en mesure de comprendre la nature expérimentale de l'étude et a volontairement signé le formulaire de consentement éclairé. Le patient doit être disposé à se conformer à toutes les procédures d'étude, aux visites de suivi et aux tests de laboratoire.
  • Crossmatch négatif (le cas échéant): pas de réactivité anti-donor préexistante qui entraînerait une défaillance immédiate du greffon. (Tous les receveurs doivent avoir un transfert de cellules T et B négatif avec l'organe donneur avant la transplantation, conformément à la pratique standard, pour ne garantir pas de forts anticorps spécifiques du donneur de base, en particulier contre tout Donor HLA restant tel que HLA-C.)
  • Les femmes de potentiel de procréation doivent avoir un test de grossesse négatives et doivent accepter d'utiliser une contraception efficace au cours de l'étude et pendant une période suivant (à spécifier, par exemple, 1 an après la transplantation), étant donné l'utilisation d'immunosuppresseurs et les effets inconnus de la transplantation d'organes éditée par les gènes sur la grossesse. Les hommes avec des partenaires de potentiel de procréation devraient également accepter d'utiliser la contraception.
  • Les patients à risque immunologique élevé sont éligibles: les patients présentant des niveaux d'anticorps réactifs à haut panneau (PRA) ou des antécédents de sensibilisation (des transplantations antérieures, des transfusions sanguines ou des grossesses) sont autorisées et même anticipées dans cet essai, car l'intervention est conçue pour profiter aux patients présentant une large sensibilisation à HLA. Par exemple, les patients atteints de PRA calculés> 80% (qui ont du mal à trouver des donneurs appariés) peuvent être inclus. (Ces patients doivent toujours répondre au critère de transfert de transfert ci-dessus - Tous les anticorps existants ne doivent pas cibler les antigènes restant sur la greffe édité.)
  • Disponibilité géographique: Les patients doivent être disponibles pour un suivi à long terme dans le centre d'étude en Chine ou en mesure de voyager pour des visites de suivi prévues. Ils devraient être disposés à rester à proximité du centre de transplantation pour la période postopératoire initiale conformément aux soins de transplantation standard.

Critères d'exclusion:

  • Infection active: toute infection sévère en cours qui contre-indiquerait la transplantation ou serait exacerbée par l'immunosuppression (par exemple, tuberculose active, hépatite B ou C non traitée, VIH avec virémie incontrôlée, etc.). Les patients atteints de VIH contrôlée (sur un traitement antirétroviral stable avec une charge virale indétectable) peuvent être pris en compte au cas par cas, mais une infection active non contrôlée est exclue.
  • Grossesse ou allaitement: les femmes enceintes sont exclues en raison de la nécessité de médicaments immunosuppresseurs et des risques inconnus de l'intervention recherchée sur un fœtus. Les femmes qui allaitent sont également exclues en raison de l'excrétion potentielle des médicaments dans le lait et des risques inconnus pour le nourrisson.
  • Besoin de transplantation multi-organes: les patients nécessitant plus d'une greffe d'organe simultanément (par exemple, rein + foie ou rein + cœur) sont exclus, car cet essai se concentre sur les résultats isolés de la transplantation rénale. (Une histoire d'une greffe antérieure n'est pas une exclusion automatique si le patient n'a maintenant besoin que d'un rein, mais des exigences multi-organes simultanées sont exclues.)
  • Des comorbidités graves qui augmenteraient considérablement le risque de transplantation ou la confusion des résultats: par exemple, une maladie cardiovasculaire incontrôlée (par exemple, un infarctus du myocarde récent, une insuffisance cardiaque sévère), un diabète incontrôlé avec des dommages des organes finaux au-delà de l'ESRD, une dysfonction hépatique sévère ou d'autres maladies permiftures non liées à une insuffisance des revers. De telles conditions pourraient rendre la chirurgie dangereuse ou le résultat difficile à interpréter.
  • Les contre-indications à l'immunosuppression: les patients présentant des conditions qui précèdent le traitement immunosuppresseur standard (par exemple, des antécédents d'anaphylaxie au tacrolimus ou au mycophénolate qui ne peuvent pas être gérés, ou une infection chronique qui serait mortellement aggravée par l'immunosuppression) sont exclues. L'essai repose toujours sur les immunosuppresseurs de base, les patients doivent donc pouvoir les tolérer.
  • Incapacité à suivre le protocole: les patients présentant des troubles psychiatriques importants, des troubles cognitifs ou des situations sociales qui rendraient peu probable le protocole d'étude et le suivi. Cela comprend l'incapacité de donner un consentement éclairé ou un manque de soutien au suivi intensif (par exemple, si le patient est incarcéré ou n'a pas d'adresse fixe, etc.).
  • La thérapie génique antérieure ou la participation de l'expérience des organes: les patients qui ont précédemment reçu une thérapie génique recherchée, ou qui ont une induction de tolérance spécifique au donneur ou d'autres traitements expérimentaux de transplantation en cours, peuvent être exclus pour éviter les effets de confusion. (Il s'agit d'une précaution pour attribuer des résultats spécifiquement à l'intervention des organes édits CRISPR.)
  • Anomalies de laboratoire: Toute anomalie cliniquement significative dans les laboratoires de base qui présenterait un risque supplémentaire - par exemple, une leucopénie sévère ou une thrombocytopénie qui pourrait aggraver l'immunosuppression, ou une coagulopathie incontrôlée qui augmente le risque chirurgical.
  • Exclusions liées aux donneurs: Si le rein de donneur, lors de la récupération, est jugé inadapté à l'édition ou à la transplantation de gènes (par exemple, une mauvaise qualité d'organe, une maladie inattendue dans l'organe, ou si la modification CRISPR ne parvient pas à atteindre suffisamment de gènes cibles), la transplantation pour que le patient ne procède pas à l'étude (le patient peut être un transplant de transplantation standard ou attendre pour un autre opportunité). Dans un tel cas, le patient peut être retiré ou différé, mais il s'agit d'une considération procédurale plutôt qu'une caractéristique du patient.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Greffe de rein de donneurs édits CRISPR
Tous les participants inscrits recevront une allogreffe rénale qui a subi une modification du gène CRISPR-CAS9 ex vivo pour perturber HLA-A et HLA-B (classe I) et le gène CIITA (pour supprimer largement l'expression de HLA de classe II). Le rein édité est ensuite transplanté dans le patient en utilisant des techniques chirurgicales standard. Les participants sont maintenus sur un régime immunosupplant post-transplantation conventionnel (avec des ajustements possibles, selon une immunogénicité de greffe réduite). Description du bras: essai à un seul bras, dans lequel chaque patient se trouve dans le groupe expérimental recevant le greffon rénal édité par le gène.
Biologique: Ex vivo CRISPR-CAS9 Édition du rein de donneur
Le rein de donneur est traité à l'extérieur du corps avec des complexes de ribonucléoprotéines CRISPR-CAS9 ciblant les gènes HLA-A, HLA-B et CIITA. Cette intervention génétique élimine HLA-A / B sur les cellules donneuses et désactive l'expression de HLA-DR, -DQ, -DP en perturbant la CIITA (essentielle pour la présentation de l'antigène de classe II). L'objectif est de créer un organe transplanté avec des protéines de surface immunogènes considérablement réduites. (Il s'agit d'une manipulation génétique unique appliquée à l'organe donneur avant la transplantation; aucune thérapie génique directe n'est donnée aux propres cellules du patient.)
Procédure: Transplantation rénale avec soins standard
Après l'édition des gènes, le rein du donneur est implanté dans le receveur dans une procédure de transplantation chirurgicale. Des soins périopératoires standard sont fournis. Tous les patients recevront une thérapie immunosuppressive standard post-transplantation (comme le tacrolimus, le mycophénolate et la prednisone, le protocole par centre) pour éviter le rejet, bien que le régime puisse être adapté en fonction de l'immunogénicité inférieure attendue de la greffe éditée. Les patients seront hospitalisés pour la transplantation et surveillés étroitement pendant la période post-opératoire immédiate, puis suivie fréquemment en clinique pour la transplantation après le portefeuille.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Incidence des événements indésirables graves liés au traitement
Délai: Jour 0 au jour 365 post-transplantation
Nombre de participants qui subissent un événement indésirable grave (SAE) qui est peut-être lié à la procédure de transplantation éditée par les gènes au cours des 12 premiers mois après la transplantation.
Jour 0 au jour 365 post-transplantation
Survie du greffon à 6 mois
Délai: 6 mois
Proportion de reins édits gènes transplantés qui restent viables et fonctionnels à 6 mois après la transplantation. La survie du greffon est définie comme la greffe rénale qui n'est pas perdue de rejet ou d'autres causes (c'est-à-dire que le receveur est vivant avec une greffe fonctionnelle, ne revenant pas à la dialyse chronique) unité de mesure: les participants avec une greffe fonctionnelle (n,%)
6 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Épisodes de rejet aigu
Délai: 12 mois
Incidence des événements de rejet aigus au cours des 12 premiers mois après la transplantation. Ceci sera mesuré comme le nombre d'épisodes de rejet d'allogreffe aiguë confirmé par la biopsie (rejet médiatisé des cellules T aiguës ou rejet médié par des anticorps) par patient, et la proportion de patients qui connaissent au moins un rejet. Unité de mesure: épisodes par participant
12 mois
Développement d'anticorps spécifiques aux donneurs (DSA)
Délai: 12 mois
Nombre de participants qui développent des anticorps HLA anti-donor DE-novo (MFI ≥1000). Calence: ligne de base au mois 12 Unité de mesure: participants atteints de DSA DE-novo (n,%)
12 mois
EGFR moyen au mois 12
Délai: 12 mois
EGFR moyen calculé par CKD-EPI au mois 12 ± 7 jours. Unité: ml / min / 1,73 m² (moyenne ± ET)
12 mois
Fréquence des cellules T produisant des cellules T produisant des donneurs (ELISPOT)
Délai: 12 mois
Cellules formant des taches par 10⁶ PBMC dans le test ELISPOT au mois 6 par rapport à la ligne de base. Unité: cellules formant des taches / 10⁶ PBMC (moyenne ± ET)
12 mois
Pourcentage d'allèles HLA-A avec mutation indel (NGS)
Délai: 30 jours
Fréquence Indel au locus HLA-A dans la biopsie pré-implantation déterminée par séquençage de nouvelle génération. Unité: pourcentage des allèles édités (%)
30 jours
Survie globale du patient à 12 mois
Délai: 12 mois
Participants vivants à 12 mois après la transplantation.
12 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

AMERICAN ORGAN TRANSPLANT AND CANCER RESEARCH INSTITUTE LLC

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 juin 2025

Achèvement primaire (Estimé)

18 décembre 2027

Achèvement de l'étude (Estimé)

28 décembre 2028

Dates d'inscription aux études

Première soumission

8 juin 2025

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

26 juin 2025

Première publication (Estimé)

8 juillet 2025

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimé)

8 juillet 2025

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

26 juin 2025

Dernière vérification

1 juin 2025

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • AOTCRI-101

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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