CRISPR-redigert HLA-donor nyretransplantasjon for å redusere avvisningsrisikoen

Inkluderingskriterier:

• Voksne pasienter, 16 til 85 år, med nyresykdom i sluttstadiet (ESRD) som er kandidater for nyretransplantasjon. Dette inkluderer pasienter ved dialyse eller nærliggende dialyse som er blitt evaluert og oppført for transplantasjon.
• Kvalifisert for transplantasjonskirurgi basert på medisinsk vurdering (dvs. ingen kontraindikasjoner for større kirurgi og transplantasjon). Pasientens generelle helsetilstand må være tilstrekkelig til å gjennomgå transplantasjonsprosedyren og den nødvendige immunsuppresjonen.
• Egnet donororgan tilgjengelig: En avdød donor nyre som oppfyller standard akseptable kriterier for transplantasjon (f.eks. Tilstrekkelig organfunksjon og anatomi) og er ABO-blodtype kompatibel med mottakeren. Donornyren må tildeles forsøket og tilgjengelig for ex vivo -genredigering før transplantasjon.
• Informert samtykke: Pasienten (eller lovlig autorisert representant) er i stand til å forstå den eksperimentelle karakteren av studien og har frivillig signert det informerte samtykkeskjemaet. Pasienten må være villig til å overholde alle studieprosedyrer, oppfølgingsbesøk og laboratorietester.
• Negativ crossmatch (hvis aktuelt): Ingen eksisterende anti-donor-reaktivitet som vil forårsake øyeblikkelig transplantasjonssvikt. (Alle mottakere skal ha en negativ T- og B-celle-kryssmatch med giverorganet før transplantasjon, i henhold til standard praksis, for å sikre ingen sterke baseline-donorspesifikke antistoffer, spesielt mot noen gjenværende giver HLA som HLA-C.)
• Kvinner med fertilpotensial må ha en negativ graviditetstest og må gå med på å bruke effektiv prevensjon under studien og for en periode etter (for å bli spesifisert, for eksempel 1 år etter transplantasjon), gitt bruk av immunsuppressiva og de ukjente effektene av genredigert organtransplantasjon ved graviditet. Menn med partnere i fertilpotensialet bør også gå med på å bruke prevensjon.
• Pasienter med høy immunologiske risikoer er kvalifiserte: pasienter med reaktive antistoffnivåer med høyt panel (PRA) eller en historie med sensibilisering (fra tidligere transplantasjoner, blodoverføring eller graviditeter) er tillatt og til og med forventet i denne studien, ettersom intervensjonen er designet for å komme pasienter med bred HLA -sensibilisering. For eksempel kan pasienter med beregnet PRA> 80% (som har problemer med å finne matchede givere) inkluderes. (Slike pasienter må fremdeles oppfylle Crossmatch -kriteriet ovenfor - eventuelle eksisterende antistoffer skal ikke målrette antigenene som er igjen på det redigerte transplantatet.)
• Geografisk tilgjengelighet: Pasienter må være tilgjengelige for langvarig oppfølging i studiesenteret i Kina eller i stand til å reise for planlagte oppfølgingsbesøk. De skal være villige til å forbli i nærheten av transplantasjonssenteret i den første postoperative perioden i henhold til standard transplantasjonsomsorg.

Eksklusjonskriterier:

• Aktiv infeksjon: Enhver pågående alvorlig infeksjon som vil kontraindisere transplantasjon eller forverres ved immunsuppresjon (f.eks. Aktiv tuberkulose, ubehandlet hepatitt B eller C, HIV med ukontrollert viremia, etc.). Pasienter med kontrollert HIV (på stabil antiretroviral terapi med uoppdagelig viral belastning) kan vurderes fra sak til sak, men aktiv ukontrollert infeksjon er ekskludert.
• Graviditet eller amming: Gravide kvinner er ekskludert på grunn av behovet for immunsuppressive medisiner og den ukjente risikoen ved undersøkelsesintervensjonen på et foster. Kvinner som ammer blir også ekskludert på grunn av potensiell utskillelse av medikamenter i melk og ukjente risikoer for spedbarnet.
• Multiorgantransplantasjonsbehov: Pasienter som krever mer enn en organtransplantasjon samtidig (f.eks. Nyr + lever eller nyre + hjerte) er ekskludert, da denne studien fokuserer på isolerte nyretransplantasjonsresultater. (En historie med en tidligere transplantasjon er ikke en automatisk ekskludering hvis pasienten nå bare trenger en nyre, men samtidig krav til flere organer er ekskludert.)
• Alvorlige samlivsorbiditeter som vil øke transplantasjonsrisikoen eller forvirrende resultater betydelig: for eksempel ukontrollert hjerte- og karsykdommer (f.eks. Nyere hjerteinfarkt, alvorlig hjertesvikt), ukontrollert diabetes med sluttorganskader utover ESRD, alvorlig leverdysfunksjon eller annen livstruende sykdom som ikke ble omvendt i nyredysfunksjon eller annen livstruende sykdom som ble avsel av nyredysfunksjon eller annen livstruende sykdom. Slike forhold kan gjøre operasjonen utrygg eller utfallet vanskelig å tolke.
• Kontraindikasjoner for immunsuppresjon: pasienter med tilstander som utelukker standard immunsuppressiv terapi (for eksempel en historie med anafylaksi til takrolimus eller mykofenolat som ikke kan styres, eller kronisk infeksjon som vil bli dødelig forverret av immunsuppresjon) er ekskludert. Forsøket er fortsatt avhengig av baseline -immunsuppressiva, slik at pasienter må kunne tolerere dem.
• Manglende evne til å følge protokollen: Pasienter med betydelige psykiatriske lidelser, kognitiv svikt eller sosiale situasjoner som vil gjøre overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingen usannsynlig. Dette inkluderer manglende evne til å gi informert samtykke eller manglende støtte for den intensive oppfølgingen (for eksempel hvis pasienten er fengslet eller ikke har noen fast adresse osv.).
• Tidligere genterapi eller organeksperimentdeltakelse: Pasienter som tidligere har mottatt noen undersøkelsesegenterapi, eller som har en donorspesifikk toleranseinduksjon eller andre eksperimentelle transplantasjonsbehandlinger som pågår, kan utelukkes for å unngå forvirrende effekter. (Dette er en forholdsregel for å tilskrive utfall spesielt til CRISPR-redigert organinngrep.)
• Laboratorieavvik: eventuelle klinisk signifikante avvik i baseline -laboratorier som vil utgjøre ekstra risiko - for eksempel alvorlig leukopeni eller trombocytopeni som kan forverres med immunsuppresjon, eller ukontrollert koagulopati som øker kirurgisk risiko.
• Donorrelaterte eksklusjoner: Hvis givernyren, ved gjenfinning, er funnet uegnet for genredigering eller transplantasjon (f.eks. Dårlig organsvalitet, uventet sykdom i organet, eller hvis CRISPR-redigering mislykkes til å oppnå tilstrekkelig knockout av målgener), vil transplantasjonen til den pasienten ikke gå videre under studien. I et slikt tilfelle kan pasienten bli trukket tilbake eller utsatt, men dette er en prosessuell vurdering snarere enn et kjennetegn på pasienten.