Transplante de rim do doador de HLA editado por CRISPR para reduzir o risco de rejeição

Critérios de inclusão:

• Pacientes adultos, de 16 a 85 anos, com doença renal em estágio terminal (DRT) que são candidatos ao transplante de rim. Isso inclui pacientes em diálise ou se aproximando de diálise que foram avaliados e listados para transplante.
• Elegível para cirurgia de transplante com base na avaliação médica (ou seja, sem contra -indicações para grandes cirurgias e transplante). O estado geral de saúde do paciente deve ser suficiente para passar pelo procedimento de transplante e à imunossupressão necessária.
• Órgão de doador adequado disponível: um rim do doador falecido que atende aos critérios aceitáveis ​​padrão para transplante (por exemplo, função de órgão adequada e anatomia) e é compatível com o tipo de sangue com o destinatário. O rim do doador deve ser alocado para o julgamento e disponível para edição de genes ex vivo antes do transplante.
• Consentimento informado: O paciente (ou representante legalmente autorizado) é capaz de entender a natureza experimental do estudo e assinou voluntariamente o formulário de consentimento informado. O paciente deve estar disposto a cumprir todos os procedimentos de estudo, visitas de acompanhamento e testes de laboratório.
• Cruzada negativa (se aplicável): Nenhuma reatividade anti-dona pré-existente que causaria uma falha imediata do enxerto. (Todos os destinatários devem ter um cruzamento de células T e B negativo com o órgão doador antes do transplante, conforme a prática padrão, para garantir anticorpos basais específicos da linha de base, especialmente contra qualquer doador restante, como o HLA-C.)
• As mulheres de potencial de gravidez devem ter um teste negativo de gravidez e devem concordar em usar contracepção eficaz durante o estudo e por um período após (a ser especificado, por exemplo, 1 ano após o transplante), dado o uso de imunossupressores e os efeitos desconhecidos do transplante de órgãos editados por genes na gravidez. Homens com parceiros de potencial de gravidez também devem concordar em usar a contracepção.
• Pacientes com alto risco imunológico são elegíveis: pacientes com altos níveis de anticorpo reativo do painel (PRA) ou histórico de sensibilização (de transplantes anteriores, transfusões sanguíneas ou gestações) são permitidas e até antecipadas neste estudo, pois a intervenção é projetada para beneficiar pacientes com ampla sensibilização do HLA. Por exemplo, pacientes com PRA calculados> 80% (que têm dificuldade em encontrar doadores correspondentes) podem ser incluídos. (Esses pacientes ainda devem atender ao critério cruzado acima - quaisquer anticorpos existentes não devem ter como alvo os antígenos restantes no enxerto editado.)
• Disponibilidade geográfica: Os pacientes devem estar disponíveis para acompanhamento de longo prazo no Centro de Estudo na China ou capazes de viajar para visitas de acompanhamento programadas. Eles devem estar dispostos a permanecer nas proximidades do Centro de Transplante para o período pós-operatório inicial, de acordo com os cuidados padrão do transplante.

Critérios de exclusão:

• Infecção ativa: qualquer infecção grave em andamento que contra -indicar transplante ou seria exacerbada por imunossupressão (por exemplo, tuberculose ativa, hepatite B ou C não tratada, HIV com viremia não controlada etc.). Pacientes com HIV controlado (em terapia anti-retroviral estável com carga viral indetectável) podem ser considerados caso a caso, mas a infecção não controlada ativa é excluída.
• Gravidez ou amamentação: as mulheres grávidas são excluídas devido à necessidade de medicamentos imunossupressores e aos riscos desconhecidos da intervenção de investigação em um feto. As mulheres que estão amamentando também são excluídas devido à possível excreção de medicamentos no leite e aos riscos desconhecidos para a criança.
• Necessidade de transplante de vários órgãos: pacientes que necessitam de mais de um transplante de órgão simultaneamente (por exemplo, rim + fígado ou rim + coração) são excluídos, pois este estudo se concentra em resultados isolados de transplante de rim. (Uma história de um transplante anterior não é uma exclusão automática se o paciente agora precisar de um rim, mas os requisitos simultâneos de vários órgãos forem excluídos.)
• Comporbidades graves que aumentariam significativamente os riscos de transplante ou os resultados confusos: por exemplo, doenças cardiovasculares não controladas (por exemplo, infarto recente do miocárdio, insuficiência cardíaca), diabetes não controlados com danos ao órgão final além da DSRD, disfunção do fígado severo ou outras negativas de destruição de vital. Tais condições podem tornar a cirurgia insegura ou o resultado difícil de interpretar.
• Contra -indicações à imunossupressão: pacientes com condições que impedem a terapia imunossupressora padrão (por exemplo, uma história de anafilaxia ao tacrolimus ou micofenolato que não pode ser gerenciada, ou infecção crônica que seria fatalmente piorada pela imunoossultura) são excluídas. O estudo ainda depende de imunossupressores basais, para que os pacientes devem ser capazes de tolerá -los.
• Incapacidade de seguir o protocolo: pacientes com distúrbios psiquiátricos significativos, comprometimento cognitivo ou situações sociais que tornariam improvável o protocolo e o acompanhamento do estudo. Isso inclui incapacidade de dar consentimento informado ou falta de apoio ao acompanhamento intensivo (por exemplo, se o paciente estiver encarcerado ou não tiver endereço fixo etc.).
• Terapia genética anterior ou participação no experimento de órgãos: pacientes que já receberam qualquer terapia genética investigacional ou que têm uma indução de tolerância específicos para doadores ou outros tratamentos experimentais de transplante em andamento, podem ser excluídos para evitar efeitos de confusão. (Esta é uma precaução de atribuir resultados especificamente à intervenção de órgãos editados por CRISPR.)
• Anormalidades laboratoriais: quaisquer anormalidades clinicamente significativas nos laboratórios basais que representariam riscos adicionais - por exemplo, leucopenia grave ou trombocitopenia que poderia piorar com imunossupressão ou coagulopatia não controlada que aumenta o risco cirúrgico.
• Exclusões relacionadas a doadores: se o rim do doador, após a recuperação, é considerado inadequado para edição ou transplante de genes (por exemplo, má qualidade dos órgãos, doença inesperada no órgão, ou se a edição do CRISPR falhar em mais ou menos um nocaute suficiente dos genes-alvo), o transplante para esse paciente não prosseguirá com o estudo (o paciente pode receber o paciente padrão. Nesse caso, o paciente pode ser retirado ou diferido, mas essa é uma consideração processual e não uma característica do paciente.