Przeszczep nerki donorowej HLA z redakcją CRISPR w celu zmniejszenia ryzyka odrzucenia

Kryteria włączenia:

• Dorośli pacjenci w wieku od 16 do 85 lat, z końcową chorobą nerek (ESRD), którzy są kandydatami do przeszczepu nerek. Obejmuje to pacjentów z dializą lub zbliżającą się do dializy, którzy zostali oceniani i wymienione na przeszczep.
• Kwalifikujący się do operacji przeszczepu w oparciu o ocenę medyczną (tj. Brak przeciwwskazań do poważnej operacji i przeszczepu). Ogólny stan zdrowia pacjenta musi być wystarczający, aby przejść procedurę przeszczepu i wymaganą immunosupresję.
• Dostępne odpowiednie narząd dawcy: zmarły nerka, która spełnia standardowe dopuszczalne kryteria przeszczepu (np. Odpowiednia funkcja narządu i anatomia) i jest zgodna z grupą krwi z odbiorcą. Nerka dawcy musi być przydzielona do badania i dostępna do edycji genów ex vivo przed przeszczepem.
• Świadomowa zgoda: pacjent (lub prawnie upoważniony przedstawiciel) jest w stanie zrozumieć eksperymentalny charakter badania i dobrowolnie podpisał formularz świadomej zgody. Pacjent musi być skłonny do przestrzegania wszystkich procedur badawczych, wizyt kontrolnych i testów laboratoryjnych.
• Negatywne krzyżowe (jeśli dotyczy): Brak istniejącej wcześniej reaktywności przeciw donorowej, która spowodowałaby natychmiastową awarię przeszczepu. (Wszyscy biorcy powinni mieć ujemny krzyż komórek T i B z narządem dawcy przed przeszczepem, zgodnie z standardową praktyką, aby zapewnić nie ma silnych podstawowych przeciwciał specyficznych dla dawcy, szczególnie wobec wszelkich pozostałych HLA dawcy, takich jak HLA-C.)
• Kobiety o potencjale dziecięcej muszą mieć negatywny test ciążowy i muszą zgodzić się na zastosowanie skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez okres później (np. 1 rok po przeszczepie), biorąc pod uwagę zastosowanie immunosupresyjnych i nieznanego wpływu przeszczepu narządów w edytowaniu genów na ciążę. Mężczyźni z partnerami potencjału dziecięcego powinni również zgodzić się na zastosowanie antykoncepcji.
• Kwalifikują się pacjenci z wysokim ryzykiem immunologicznym: pacjenci z wysokim poziomem przeciwciała reaktywnego panelu (PRA) lub historia uczulenia (z wcześniejszych przeszczepów, transfuzji krwi lub ciąży) są dozwolone, a nawet przewidywani w tym badaniu, ponieważ interwencja jest zaprojektowana z korzyścią dla pacjentów z szerokim uczuleniem HLA. Na przykład można uwzględnić pacjentów z obliczonym PRA> 80% (którzy mają trudności z znalezieniem dopasowanych dawców). (Tacy pacjenci muszą nadal spełniać powyższe kryterium krzyżowego - wszelkie istniejące przeciwciała nie powinny być ukierunkowane na antygeny pozostające na zredagowanym przeszczepie).
• Dostępność geograficzna: Pacjenci muszą być dostępni do długoterminowej obserwacji w centrum badań w Chinach lub w celu podróży na zaplanowane wizyty kontrolne. Powinny być gotowi pozostać w pobliżu centrum przeszczepu przez początkowy okres pooperacyjny zgodnie ze standardową opieką przeszczepu.

Kryteria wykluczenia:

• Aktywna infekcja: Wszelkie trwające ciężkie infekcje, które przeciwwskazane byłoby przeszczep lub zaostrzenie przez immunosupresję (np. Aktywna gruźlica, nietraktowane zapalenie wątroby typu B lub C, HIV z niekontrolowaną wiremią itp.). Pacjenci z kontrolowanym HIV (podczas stabilnej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym obciążeniem wirusowym) mogą być rozważani na zasadzie przypadków, ale wykluczona jest aktywna niekontrolowana infekcja.
• Ciąża lub karmienie piersią: kobiety w ciąży są wykluczone ze względu na potrzebę leków immunosupresyjnych i nieznane ryzyko interwencji badawczej na płodzie. Kobiety, które karmią piersią, są również wykluczone z powodu potencjalnego wydalania leków w mleku i nieznane ryzyko dla niemowlęcia.
• Potrzeba przeszczepu wielu ogórków: pacjenci wymagający więcej niż jednego przeszczepu narządów jednocześnie (np. Nerka + wątroba lub nerki + serce) są wykluczone, ponieważ to badanie koncentruje się na izolowanych wynikach przeszczepu nerek. (Historia poprzedniego przeszczepu nie jest automatycznym wykluczeniem, jeśli pacjent potrzebuje tylko nerek, ale wykluczone są równoległe wymagania dotyczące wielu narządów).
• Ciężkie choroby współistniejące, które znacznie zwiększyłyby ryzyko przeszczepu lub wyniki zakłócenia: na przykład niekontrolowana choroba sercowo-naczyniowa (np. Ostatnie zawał mięśnia sercowego, poważne niewydolność serca), niekontrolowana cukrzyca z uszkodzeniem końcowym narządowym poza ESRD, ciężką dysfunkcję wątroby, niezadowolenie. Takie warunki mogą sprawić, że operacja jest niebezpieczna lub wynik trudny do interpretacji.
• Przeciwwskazania do immunosupresji: pacjenci z chorobami wykluczającymi standardową leczenie immunosupresyjne (na przykład wykluczone są historia anafilaksji do tacrolimusa lub mikofenolanu, lub przewlekłego zakażenia, które byłyby śmiertelnie pogorszone przez immunosupresję). Badanie nadal opiera się na wyjściowych immunosupresjach, więc pacjenci muszą je tolerować.
• Niezdolność do przestrzegania protokołu: pacjenci ze znacznymi zaburzeniami psychicznymi, zaburzeniami poznawczymi lub sytuacjami społecznymi, które byłyby mało prawdopodobne przestrzeganie protokołu badania i obserwacji. Obejmuje to niemożność udzielenia świadomej zgody lub braku poparcia dla intensywnej obserwacji (na przykład, jeśli pacjent jest uwięziony lub nie ma ustalonego adresu itp.).
• Wcześniejsza terapia genowa lub uczestnictwo w eksperymencie narządów: Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali jakąkolwiek badaną terapię genową lub którzy mają specyficzną dla dawcy indukcję tolerancji lub inne eksperymentalne metody leczenia przeszczepu, mogą zostać wykluczeni w celu uniknięcia zakłócania efektów. (Jest to środki ostrożności, aby przypisać wyniki specjalnie interwencji narządów z redakcją CRISPR.)
• Nieprawidłowości laboratoryjne: Wszelkie klinicznie istotne nieprawidłowości w laboratoriach wyjściowych, które stanowiłyby dodatkowe ryzyko - na przykład ciężka leukopenia lub małopłytkowość, która mogłaby się pogorszyć z immunosupresją lub niekontrolowaną koagulopatią, która zwiększa ryzyko chirurgiczne.
• Wykluczenia związane z dawcą: Jeżeli nerka dawcy, po pobraniu, zostanie uznana za nieodpowiednią do edycji genów lub przeszczepu (np. Zła jakość narządu, nieoczekiwana choroba w narządie lub jeśli edycja CRISPR nie osiągnie wystarczającej liczby genów docelowych), przeszczep do tego pacjenta nie będzie kontynuowany pod badaniem (pacjent może otrzymać standardowe przeszczep lub czekać na kolejne możliwość). W takim przypadku pacjent może zostać wycofany lub odroczony, ale jest to kwestia proceduralna, a nie cecha pacjenta.