CRISPR-redigeret HLA-donor nyretransplantation for at reducere afvisningsrisiko

Inkluderingskriterier:

• Voksne patienter, 16 til 85 år, med nyresygdom i slutstadiet (ESRD), der er kandidater til nyretransplantation. Dette inkluderer patienter i dialyse eller nærmer sig dialyse, der er blevet evalueret og opført til transplantation.
• Berettiget til transplantationskirurgi baseret på medicinsk vurdering (dvs. ingen kontraindikationer til større kirurgi og transplantation). Patientens overordnede sundhedsstatus skal være tilstrækkelig til at gennemgå transplantationsproceduren og den krævede immunsuppression.
• Egnet donororgan Tilgængelig: En afdød-donor-nyre, der opfylder standard acceptable kriterier for transplantation (f.eks. Tilstrækkelig organfunktion og anatomi) og er ABO blodtype kompatibel med modtageren. Donor nyren skal tildeles til forsøget og er tilgængelig for ex vivo -genredigering inden transplantation.
• Informeret samtykke: Patienten (eller lovligt autoriseret repræsentant) er i stand til at forstå undersøgelsens eksperimentelle karakter og har frivilligt underskrevet den informerede samtykkeformular. Patienten skal være villig til at overholde alle undersøgelsesprocedurer, opfølgningsbesøg og laboratorieundersøgelser.
• Negativt crossmatch (hvis relevant): Ingen allerede eksisterende anti-donorreaktivitet, der ville forårsage øjeblikkelig transplantatfejl. (Alle modtagere skal have en negativ T- og B-cellekryds med donororganet inden transplantation, som pr. Standardpraksis, for at sikre nogen stærk baseline-donorspecifikke antistoffer, især mod enhver resterende donor HLA, såsom HLA-C.)
• Kvinder af fødedygtige potentiale skal have en negativ graviditetstest og skal acceptere at bruge effektiv prævention under undersøgelsen og i en periode efter (skal specificeres, f.eks. 1 år efter transplantation) i betragtning af brugen af ​​immunsuppressiva og de ukendte virkninger af genrediteret organtransplantation ved graviditet. Mænd med partnere med fødedygtige potentiale bør også blive enige om at bruge prævention.
• Patienter med høj immunologisk risiko er berettigede: patienter med reaktivt antistof (højt panel (PRA) eller en historie med sensibilisering (fra tidligere transplantationer, blodtransfusioner eller graviditeter) er tilladt og endda forventet i denne undersøgelse, da interventionen er designet til at gavne patienter med bred HLA -sensibilisering. For eksempel kan patienter med beregnet PRA> 80% (som har svært ved at finde matchede donorer) inkluderes. (Sådanne patienter skal stadig opfylde CrossMatch -kriteriet ovenfor - eventuelle eksisterende antistoffer bør ikke målrette mod de antigener, der er tilbage på det redigerede transplantat.)
• Geografisk tilgængelighed: Patienter skal være tilgængelige til langvarig opfølgning i studiecentret i Kina eller i stand til at rejse til planlagte opfølgningsbesøg. De skal være villige til at forblive i nærheden af ​​transplantationscentret i den indledende postoperative periode i henhold til standard transplantationspleje.

Ekskluderingskriterier:

• Aktiv infektion: Enhver løbende alvorlig infektion, der ville kontraindikere transplantation eller blive forværret af immunsuppression (f.eks. Aktiv tuberkulose, ubehandlet hepatitis B eller C, HIV med ukontrolleret viræmi osv.). Patienter med kontrolleret HIV (på stabil antiretroviral terapi med ikke-detekterbar viral belastning) kan overvejes fra sag til sag, men aktiv ukontrolleret infektion er udelukket.
• Graviditet eller amning: Gravide kvinder er udelukket på grund af behovet for immunsuppressive medikamenter og de ukendte risici ved undersøgelsesinterventionen på et foster. Kvinder, der ammer, er også udelukket på grund af potentiel lægemiddeludskillelse i mælk og ukendte risici for spædbarnet.
• Multi-organtransplantationsbehov: Patienter, der kræver mere end en organtransplantation samtidigt (f.eks. Nyresever eller nyre + hjerte), er udelukket, da dette forsøg fokuserer på isolerede nyretransplantationsresultater. (En historie med en tidligere transplantation er ikke en automatisk udelukkelse, hvis patienten nu kun har brug for en nyre, men samtidige krav til flere organer er udelukket.)
• Alvorlige co-morbiditeter, der markant ville øge transplantationsrisikoen eller forvirre resultater: for eksempel ukontrolleret hjerte-kar-sygdom (f.eks. Nylig myokardieinfarkt, alvorlig hjertesvigt), ukontrolleret diabetes med nyrebladskader ud over ESRD, alvorlig leverdysfunktion eller anden livstruende sygdomme, der ikke er relateret til nyresvigt. Sådanne betingelser kan gøre operationen utrygg eller resultatet hårdt at fortolke.
• Kontraindikationer til immunsuppression: Patienter med tilstande, der udelukker standardimmunsuppressiv terapi (for eksempel, er en historie med anafylaksi til tacrolimus eller mycophenolat, som ikke kan håndteres, eller kronisk infektion, der vil blive dødeligt forværret af immunsuppression). Retssagen er stadig afhængig af baseline -immunsuppressiva, så patienter skal være i stand til at tolerere dem.
• Manglende evne til at følge protokollen: patienter med betydelige psykiatriske lidelser, kognitiv svækkelse eller sociale situationer, der ville gøre overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningen usandsynlig. Dette inkluderer manglende evne til at give informeret samtykke eller mangel på støtte til den intensive opfølgning (for eksempel hvis patienten er fængslet eller ikke har nogen fast adresse osv.).
• Tidligere genterapi eller orgeleksperiment deltagelse: Patienter, der tidligere har modtaget nogen undersøgelsesgenterapi, eller som har en donorspecifik toleranceinduktion eller andre eksperimentelle transplantationsbehandlinger, der igangværende, kan udelukkes for at undgå forvirrende effekter. (Dette er en forholdsregel for at tilskrive resultater specifikt til CRISPR-redigeret organintervention.)
• Laboratorie abnormiteter: eventuelle klinisk signifikante abnormiteter i baseline -laboratorier, der ville udgøre en ekstra risiko - for eksempel svær leukopeni eller thrombocytopeni, der kunne forværres med immunsuppression eller ukontrolleret koagulopati, der øger kirurgisk risiko.
• Donorrelaterede udelukkelser: Hvis donor nyren ved hentning findes uegnet til genredigering eller transplantation (f.eks. Dårlig organkvalitet, uventet sygdom i organet, eller hvis CRISPR-redigeringen ikke får tilstrækkelig knockout af målgener), vil transplantatet til denne patient ikke fortsætte under undersøgelsen (patienten enten kan modtage en standard transplanteret off-study eller vente på en mulighed). I et sådant tilfælde kan patienten blive trukket tilbage eller udsat, men dette er en proceduremæssig overvejelse snarere end et kendetegn for patienten.