CRISPR-bewerkte HLA-donor niertransplantatie om het afstotingsrisico te verminderen

Inclusiecriteria:

• Volwassen patiënten, leeftijd van 16 tot 85 jaar, met eindstadium nierziekte (ESRD) die kandidaten zijn voor niertransplantatie. Dit omvat patiënten met dialyse of het naderen van dialyse die zijn geëvalueerd en vermeld voor transplantatie.
• In aanmerking komen voor transplantatiechirurgie op basis van medische beoordeling (d.w.z. geen contra -indicaties voor grote chirurgie en transplantatie). De algemene gezondheidstoestand van de patiënt moet voldoende zijn om de transplantatieprocedure en de vereiste immunosuppressie te ondergaan.
• Geschikt donororgaan beschikbaar: een nier overleden-donor die voldoet aan standaard acceptabele criteria voor transplantatie (bijv. Adequate orgaanfunctie en anatomie) en is abo bloedtype compatibel met de ontvanger. De donornier moet worden toegewezen aan de proef en beschikbaar voor ex vivo genbewerking voorafgaand aan transplantatie.
• Geïnformeerde toestemming: de patiënt (of wettelijk geautoriseerde vertegenwoordiger) kan het experimentele karakter van het onderzoek begrijpen en heeft vrijwillig het geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekend. De patiënt moet bereid zijn om te voldoen aan alle onderzoeksprocedures, follow-upbezoeken en laboratoriumtests.
• Negatieve crossmatch (indien van toepassing): geen reeds bestaande anti-donorreactiviteit die onmiddellijk transplantaatfalen zou veroorzaken. (Alle ontvangers moeten een negatieve crossnel van T en B-cellen hebben met het donororgaan voorafgaand aan de transplantatie, volgens de standaardpraktijk, om te zorgen voor geen sterke baseline donorspecifieke antilichamen, vooral tegen elke resterende donor HLA zoals HLA-C.)
• Vrouwen met een vruchtbare potentieel moeten een negatieve zwangerschapstest hebben en moeten ermee instemmen om tijdens het onderzoek effectieve anticonceptie te gebruiken en gedurende een periode daarna (bijvoorbeeld, 1 jaar na transplantatie), gezien het gebruik van immunosuppressiva en de onbekende effecten van gen-bewerkte orgaantransplantatie bij zwangerschap. Mannen met partners van het populair potentieel moeten er ook mee instemmen om anticonceptie te gebruiken.
• Hoog immunologisch risicopatiënten komen in aanmerking: patiënten met een hoog paneel reactief antilichaam (PRA) niveaus of een geschiedenis van sensibilisatie (van eerdere transplantaties, bloedtransfusies of zwangerschappen) worden toegestaan ​​en zelfs verwacht in deze studie, omdat de interventie is ontworpen om patiënten met brede HLA -sensibilisatie te profiteren. Patiënten met berekende PRA> 80% (die moeite hebben met het vinden van gematchte donoren) kunnen bijvoorbeeld worden opgenomen. (Dergelijke patiënten moeten nog steeds voldoen aan het bovenstaande crosmatch -criterium - alle bestaande antilichamen mogen niet gericht zijn op de antigenen die op het bewerkte transplantaat blijven.)
• Geografische beschikbaarheid: patiënten moeten beschikbaar zijn voor langdurige follow-up in het studiecentrum in China of kunnen reizen voor geplande follow-upbezoeken. Ze moeten bereid zijn om in de nabijheid van het transplantatiecentrum te blijven voor de initiële post-operatieve periode volgens standaard transplantatiezorg.

Uitsluitingscriteria:

• Actieve infectie: elke voortdurende ernstige infectie die transplantatie zou contra -indiceren of worden verergerd door immunosuppressie (bijv. Actieve tuberculose, onbehandelde hepatitis B of C, HIV met ongecontroleerde viremie, enz.). Patiënten met gecontroleerde HIV (op stabiele antiretrovirale therapie met niet-detecteerbare virale belasting) kunnen per geval worden overwogen, maar actieve ongecontroleerde infectie wordt uitgesloten.
• Zwangerschap of borstvoeding: zwangere vrouwen worden uitgesloten vanwege de noodzaak van immunosuppressieve geneesmiddelen en de onbekende risico's van de onderzoeksinterventie op een foetus. Vrouwen die borstvoeding geven, zijn ook uitgesloten vanwege potentiële drugsuitscheiding in melk en onbekende risico's voor de baby.
• Multi-organ transplantatiebehoefte: patiënten die tegelijkertijd meer dan één orgaantransplantatie nodig hebben (bijv. Nier + lever of nier + hart) zijn uitgesloten, omdat deze studie zich richt op geïsoleerde niertransplantatie-resultaten. (Een geschiedenis van een eerdere transplantatie is geen automatische uitsluiting als de patiënt nu alleen een nier nodig heeft, maar gelijktijdige multi-organ-eisen zijn uitgesloten.)
• Ernstige comorbiditeiten die het transplantatierisico of de verwarrende resultaten aanzienlijk zouden verhogen: bijvoorbeeld ongecontroleerde hart- en vaatziekten (bijv. Recent myocardinfarct, ernstig hartfalen), ongecontroleerde diabetes met eindorganschade buiten ESRD, ernstige leverdisfunctie of andere levensduur die worden gerelateerd aan het falen van kinderen. Dergelijke aandoeningen kunnen de operatie onveilig maken of de uitkomst moeilijk te interpreteren.
• Contra -indicaties voor immunosuppressie: patiënten met aandoeningen die standaard immunosuppressieve therapie uitsluiten (bijvoorbeeld een geschiedenis van anafylaxie tot tacrolimus of mycofenolaat die niet kan worden beheerd, of chronische infectie die dodelijk verergerd zou worden door immunosuppressie) worden uitgesloten. De studie is nog steeds gebaseerd op baseline immunosuppressiva, dus patiënten moeten ze kunnen verdragen.
• Onvermogen om het protocol te volgen: patiënten met significante psychiatrische aandoeningen, cognitieve stoornissen of sociale situaties die het studieprotocol en de follow-up onwaarschijnlijk zouden zijn. Dit omvat het onvermogen om geïnformeerde toestemming of gebrek aan ondersteuning voor de intensieve follow-up te geven (bijvoorbeeld als de patiënt is opgesloten of geen vast adres heeft, enz.).
• Eerdere gentherapie of participatie van orgaan-experiment: patiënten die eerder een onderzoeksgentherapie hebben ontvangen, of die een donorspecifieke tolerantie-inductie of andere experimentele transplantatiebehandelingen hebben, kunnen worden uitgesloten om verwarrende effecten te voorkomen. (Dit is een voorzorgsmaatregel om uitkomsten specifiek toe te schrijven aan de CRISPR-bewerkte orgelinterventie.)
• Laboratoriumafwijkingen: eventuele klinisch significante afwijkingen in baseline laboratoria die een extra risico zouden vormen - bijvoorbeeld ernstige leukopenie of trombocytopenie die zou kunnen verergeren met immunosuppressie of ongecontroleerde coagulopathie die chirurgisch risico verhoogt.
• Donor-gerelateerde uitsluitingen: als de donor-nier, bij ophalen, ongeschikt wordt bevonden voor genbewerking of transplantatie (bijvoorbeeld slechte orgaankwaliteit, onverwachte ziekte in het orgaan, of als de CRISPR-bewerking niet voldoende knock-out van doelwitgenen kan bereiken), zal de transplantatie naar die patiënt niet doorgaan onder de studie (de patiënt die een standaard transplantatie krijgt of een standaard te wachten staat of wacht op een andere kans). In een dergelijk geval kan de patiënt worden ingetrokken of uitgesteld, maar dit is een procedurele overweging in plaats van een kenmerk van de patiënt.