CRISPR 편집 HLA 기증자 신장 이식은 거부 위험을 줄입니다
인간 신장 이식 수용자에서 생체 내 CRISPR-CAS9 유전자 유전자 신장 (HLA-A, HLA-B 및 CIITA의 녹아웃)의 안전성, 타당성 및 면역 원성을 평가하기위한 1/2 단계, 단일 암, 개방-라벨 시험
연구 개요
상태
상세 설명
장기 이식에서, 공여자와 수용자 사이의 HLA 유전자의 차이는 동종인지 및 이식 거부의 주요 동인이다. 불일치 한 공여체 HLA 항원은 수용자의 면역계에 의해 "비자체"로 확인되어 CD8+ 세포 독성 T 림프구 반응, CD4+ T- 헬퍼 반응 및 자연 살해 (NK) 세포 활성화를 유발하여 이식편을 손상시킬 수 있습니다. 면역 억제 약물은 거부를 완화 할 수 있지만, 기증자 HLA가 익숙하지 않고 평생 면역 억제가 상당한 병적 (감염, 악성 등)을 운반하는 경우 거부의 위험에 처해 있습니다.
완전한 HLA 매칭은 모든 환자에게는 거의 달성 할 수 없습니다. 이를 해결하기 위해 연구원들은 가장 면역 원성 HLA 분자의 발현을 제거하거나 감소시킴으로써 공여자 조직 "저 면역 생성"을 제안했다. 전임상 연구에 따르면 주요 HLA 클래스 I 및 II 항원을 제거하면 동종 세포의 면역 인식 및 거부를 방지 할 수 있습니다. 예를 들어, 유도 된 다 능성 줄기 세포의 게놈 편집은 HLA-A, HLA-B 및 HLA-DR (DRA 유전자를 통해)을 노크하여 T 세포 반응을 피하는 범용 세포 이식을 성공적으로 만들었다. 유사하게, 동물 모델에서, 공여자 기관에서 주요 조직 적합성 복합체 (MHC) 유전자의 침묵은 이식 생존을 극적으로 연장시켰다. 최근의 돼지 연구에서, MHC (SLA 유전자) 발현이 감소 된 공여자 폐는 결과를 현저히 개선했다. ~ 71%의 치료 된 돼지의 71%가 거부하지 않고 장기 (2 년) 살아 남았다.
반면에 3 개월 이내에 변형되지 않은 장기를받는 모든 대조군 돼지는 거부 된 반면. 처리 된 동물은 감소 된 기증자-특이 적 항체 생성 및 T- 세포 반응성을 보여 주었고, 이는 이식 항원이 하강하는 것이 거부를 개선 할 수 있음을 입증한다. 이러한 발견은 공여자 HLA 유전자를 녹아웃하면 인간 동종 이식 면역 원성을 감소시키고 면역 억제가 적을수록 이식 생존을 더 잘 허용 할 수 있다는 강력한 이론적 근거를 제공한다.
이 시험은 이식 전에 HLA 발현을 감소시키기 위해 기증자 기관에 생체 내 CRISPR-CAS9 유전자 편집을 적용하는 적용이다. 편집 전략은 공여자 신장의 HLA 클래스 I 및 II 경로를 목표로합니다. HLA-A 및 HLA-B 유전자는 모두 노크 된 반면 (biallelic arbruption), HLA 클래스 II 발현은 HLA-DR, -DQ 및 -DP 발현에 필요한 전사 활성화 제인 CIITA를 제압함으로써 절제됩니다. 의도 된 결과는 클래식 HLA 클래스 I 및 II 분자가 거의없는 신장 이식편입니다.
특히, HLA-C (클래스 I 유전자)는 부분적으로 유지 될 수있다 (예 : 낮은 수준의 클래스 I 표현을 유지하기 위해 하나의 대립 유전자가 녹아웃되었습니다.이 전략은 모든 클래스 I가 없을 때 발생하는 NK 세포-매개 "누락 된"응답을 피하는 데 도움이 될 수 있습니다. 최소 HLA-C 또는 비 폴리 흉부 HLA-E/G 발현을 보존함으로써, 이식편은 NK 세포 공격을 피할 수 있지만 여전히 T- 세포 및 항체 반응을 유도하는 고도로 다형성 HLA-A/B 및 클래스 II 항원이 부족할 수있다. 전반적인 가설은 이러한 CRISPR 편집 "스텔스"신장이 면역 원성이 현저히 덜 생겨 급성 거부 에피소드를 줄이고 항-이식 항체 형성을 감소시켜 이식 성공을 향상 시킨다는 것입니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Andrew R Linehan
- 전화번호: +1 (302) 615-8388
- 이메일: clinical-trials@aotcri.org
연구 장소
-
-
Changping
-
Beijing, Changping, 중국, 102206
- 모병
- Peking University Health Science Center (PKUHSC)
-
연락하다:
- Huan Yang, Phd
- 전화번호: +8613202512868
- 이메일: PAD@aotcri.org
-
-
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 어린이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준 :
- 16 세에서 85 세 사이의 성인 환자, 신장 이식 후보 인 종말 단계 신장 질환 (ESRD). 여기에는 투석 또는 이식에 대한 평가 및 상장 된 투석 환자가 포함됩니다.
- 의료 평가에 기초한 이식 수술 자격 (즉, 주요 수술 및 이식에 대한 금기 사항 없음). 환자의 전반적인 건강 상태는 이식 절차와 필요한 면역 억제를 받기에 충분해야합니다.
- 적절한 공여자 기관 : 이식에 대한 표준 수용 가능한 기준 (예 : 적절한 장기 기능 및 해부학)을 충족하고 수용자와 호환되는 ABO 혈액형 기준을 충족하는 사망자 신장. 기증자 신장은 시험에 할당되어 이식 전에 생체 외 유전자 편집에 사용할 수 있어야합니다.
- 사전 동의 : 환자 (또는 법적으로 승인 된 대표)는 연구의 실험적 특성을 이해할 수 있으며 사전 동의서에 자발적으로 서명했습니다. 환자는 모든 연구 절차, 후속 방문 및 실험실 검사를 기꺼이 준수해야합니다.
- 음의 크로스 매치 (해당되는 경우) : 즉각적인 이식 장애를 일으킬 수있는 기존의 방지 반응성이 없습니다. (모든 수용자는 표준 관행에 따라 이식 전에 공여 기관과의 음성 T 및 B 세포 교차 매치를 가져야한다.
- 가임 잠재력을 가진 여성은 부정적인 임신 검사를 받아야하며, 면역 억제제의 사용과 임신시 유전자 편집 장기 이식의 알려지지 않은 효과를 고려할 때 연구 중 및 연구 기간 (예를 들어, 이식 후 1 년 후) 기간 동안 효과적인 피임법을 사용하는 데 동의해야합니다. 가임 잠재력의 파트너가있는 남성은 피임법 사용에 동의해야합니다.
- 높은 면역 학적 위험 환자는 자격이 있습니다 : 높은 패널 반응성 항체 (PRA) 수준이 높은 환자 또는 감작 병력 (이전 이식, 혈액 수혈 또는 임신)이 허용되고 심지어이 시험에서도 예상됩니다. 예를 들어, 계산 된 pra> 80% (일치하는 기증자를 찾는 데 어려움이있는 사람)가 포함될 수 있습니다. (이러한 환자는 여전히 위의 크로스 매치 기준을 충족해야합니다. 기존의 항체는 편집 된 이식편에 남아있는 항원을 표적으로하지 않아야합니다.)
- 지리적 가용성 : 환자는 중국의 연구 센터에서 장기적인 후속 조치를 취하거나 예정된 후속 방문을 위해 여행 할 수 있어야합니다. 그들은 표준 이식 치료에 따라 수술 후 초기 수술 후 기간 동안 이식 센터에 근접하게 유지해야합니다.
제외 기준 :
- 활성 감염 : 이식을 금기하거나 면역 억제에 의해 악화 될 수있는 지속적인 심각한 감염 (예 : 활성 결핵, 처리되지 않은 B 또는 C, 통제되지 않은 바이러스 혈증 등의 HIV). HIV가 통제 된 환자 (감지 할 수없는 바이러스 부하를 갖는 안정적인 항 레트로 바이러스 요법)는 사례별로 고려 될 수 있지만, 활성이 통제되지 않은 감염은 제외된다.
- 임신 또는 모유 수유 : 면역 억제제의 필요성과 태아에 대한 조사 개입의 알려지지 않은 위험으로 인해 임산부는 제외됩니다. 모유 수유를하는 여성들도 우유의 잠재적 약물 배설과 유아에게 알려지지 않은 위험으로 인해 제외됩니다.
- 다중 연료 이식 필요 :이 시험은 고립 된 신장 이식 결과에 중점을두기 때문에 하나 이상의 장기 이식이 동시에 (예 : 신장 + 간, 또는 신장 + 심장)을 필요로하는 환자는 배제됩니다. (이전 이식의 병력은 환자가 신장 만 필요하지만 동시 다중 조직 요구 사항은 제외 된 경우 자동 제외가 아닙니다.)
- 이식 위험 또는 혼란 결과를 크게 증가시키는 심각한 공동 이유 성 : 예를 들어, 통제되지 않은 심혈관 질환 (예 : 최근 심근 경색, 심각한 심부전), ESRD 이상의 최종 유르간 손상, 심각한 간 기능 장애 또는 기타 생명을 잃어버린 질병에 미치지 못한 다른 생명체 손상을 가진 제어되지 않은 당뇨병. 이러한 조건은 수술을 안전하지 않거나 결과를 해석하기 어렵게 만들 수 있습니다.
- 면역 억제에 대한 금기 사항 : 표준 면역 억제 요법을 배제하는 상태 (예 : 관리 할 수없는 타크 롤리 무스 또는 마이코 페놀 레이트 또는 면역 억제에 의해 치명적으로 악화 될 만성 감염)를 배제하는 상태가있는 환자는 배제됩니다. 이 시험은 여전히 기준 면역 억제제에 의존하므로 환자는이를 견딜 수 있어야합니다.
- 프로토콜을 따를 수 없음 : 심리 장애가있는 환자,인지 장애 또는 사회적 상황이 연구 프로토콜을 준수하고 후속 조치를 취할 수없는 사회적 상황. 여기에는 집중적 인 후속 조치에 대한 사전 동의 또는 지원 부족 (예 : 환자가 수감되거나 고정 주소가없는 경우)에 대한 지원 부족이 포함됩니다.
- 사전 유전자 요법 또는 기관 실험 참여 : 이전에 조사 유전자 요법을 받았거나 공여자-특이 적 관용 유도 또는 기타 실험 이식 치료가 진행중인 환자는 혼란스러운 효과를 피하기 위해 배제 될 수있다. (이것은 특히 CRISPR 편집 기관 개입에 대한 결과를 기인하는 예방 조치입니다.)
- 실험실 이상 : 예를 들어 면역 억제로 악화 될 수있는 심각한 백혈구 감소증 또는 혈소판 감소증이 추가되거나 외과 적 위험을 제기하는 통제되지 않은 응고 병증과 같은 위험을 초래할 기준 실험실의 임상 적으로 유의 한 이상.
- 공여자 관련 배제 : 기증자 신장이 검색시 유전자 편집 또는 이식에 적합하지 않은 것으로 밝혀진 경우 (예를 들어, 기관의 열악한 장기 품질, 기관의 예기치 않은 질병, 또는 CRISPR 편집이 표적 유전자의 충분한 녹아웃을 달성하지 못하는 경우, 환자에 대한 이식은 연구에서 진행되지 않을 수 있습니다 (환자가 다른 기회를 대기하거나 다른 기회를 대기 할 수 있습니다). 그러한 경우, 환자는 철수하거나 연기 될 수 있지만, 이것은 환자의 특성보다는 절차 적 고려 사항입니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
|
실험적: CRISPR 편집 기증자 신장 이식
모든 등록 된 참가자는 HLA-A 및 HLA-B (클래스 I) 및 CIITA 유전자 (HLA 클래스 II 발현을 광범위하게 억제하기 위해 CIITA 유전자)를 방해하기 위해 생체 내 CRISPR-CAS9 유전자 편집을 거친 신장 동종 이식편을 받게됩니다.
그런 다음 편집 된 신장은 표준 외과 기술을 사용하여 환자에게 이식됩니다.
참가자는 종래의 이식 후 면역 억제 요법에 대해 유지됩니다 (이식 면역 원성 감소에 적합한 조정 가능).
ARM 설명 : 단일 암 시험, 각 환자가 유전자 편집 신장 이식편을받는 실험 그룹에있는 경우.
|
공여체 신장은 유전자 HLA-A, HLA-B 및 CIITA를 표적으로하는 CRISPR-CAS9 리보 핵 단백질 복합체로 신체 외부로 처리된다.
이 유전 적 개입은 공여체 세포에서 HLA -A/B를 녹아웃하고 CIITA를 방해하여 HLA -DR, -DQ, -DP의 발현을 비활성화한다 (클래스 II 항원 프리젠 테이션에 필수).
목표는 면역 원성 표면 단백질을 크게 감소시키는 이식 기관을 만드는 것입니다.
(이것은 이식 전에 공여 기관에 적용되는 일회성 유전자 조작이며, 환자의 자신의 세포에 직접 유전자 요법이 제공되지 않습니다.)
유전자 편집 후, 공여체 신장은 수술 이식 절차에서 수용자에 이식된다.
표준 수술 간호가 제공됩니다.
모든 환자는 이식 후 표준 면역 억제 요법 (예 : 중앙 프로토콜 당 타 크롤리 무스, 미코 페놀 레이트 및 프레드니손 등)을 거부를 방지하기 위해 표준 면역 억제 요법을받을 것이지만, 요법은 편집 된 이식의 예상 된 면역 원성에 기초하여 조정 될 수있다.
환자는 이식을 위해 입원하고 직전 기간 동안 면밀히 모니터링 한 다음, 이식 애프터 케어를 위해 클리닉에서 자주 추적 할 것입니다.
|
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
치료 관련 심각한 부작용의 발생률
기간: 365 일 365 일 이식 후
|
이식 후 첫 12 개월 이내에 유전자 편집 이식 절차와 관련된 심각한 부작용 사건 (SAE)을 경험하는 참가자의 수.
|
365 일 365 일 이식 후
|
|
6 개월에 이식 생존
기간: 6 개월
|
이식 후 6 개월에 실행 가능하고 기능적으로 유지되는 이식 된 유전자 편집 신장의 비율.
이식 생존은 신장 이식이 거부 또는 기타 원인으로 손실되지 않는 것으로 정의됩니다 (즉, 수령인은 기능이 이식으로 살아 있으며, 만성 투석으로 돌아 가지 않습니다) 측정 단위 : 기능이있는 이식편을 가진 참가자 (n, %)
|
6 개월
|
2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
급성 거부 에피소드
기간: 12 개월
|
이식 후 첫 12 개월 이내에 급성 거부 사건의 발생률.
이것은 환자 당 생검-확인 된 급성 동종 이식 거부 (급성 T- 세포 매개 거부 또는 항체-매개 거부)의 에피소드 수와 적어도 한 번의 거부를 경험하는 환자의 비율로 측정 될 것이다.
측정 단위 : 참가자 당 에피소드
|
12 개월
|
|
공여자-특이 적 항체 (DSA) 개발
기간: 12 개월
|
De-Novo 항 대도수 HLA 항체를 개발하는 참가자 수 (MFI ≥1000).
기간 : 기준선에서 월 12 일 측정 단위 : De-Novo DSA의 참가자 (N, %)
|
12 개월
|
|
12 개월의 평균 EGFR
기간: 12 개월
|
12 ± 7 일에 CKD-EPI에 의해 계산 된 평균 EGFR.
단위 : ml/min/1.73
m² (평균 ± SD)
|
12 개월
|
|
공여체 반응 IFN-γ 생성 T 세포의 빈도 (ELISPOT)
기간: 12 개월
|
기준선과 비교하여 6 개월에 ELISPOT 분석에서 10 ° PBMC 당 스팟 형성 세포.
단위 : 스팟 형성 셀/10 ° PBMC (평균 ± SD)
|
12 개월
|
|
Indel 돌연변이 (NGS)를 갖는 HLA-A 대립 유전자의 비율
기간: 30 일
|
차세대 시퀀싱에 의해 결정된 임플란트 생검에서 HLA-A 유전자좌에서의 인델 주파수 : 유닛 : 대립 유전자 편집 (%)
|
30 일
|
|
12 개월에 전체 환자 생존
기간: 12 개월
|
참가자는 이식 후 12 개월에 살아 있습니다.
|
12 개월
|
공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정된)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정된)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
키워드
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- AOTCRI-101
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .
신장 이식 거부에 대한 임상 시험
-
Ciusss de L'Est de l'Île de MontréalStem Cell Network모병급성 백혈병, 고위험군 | 고위험 골수형성이상증후군 | Hematologic Malignancy Requiring an Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant Lacking a Donor캐나다
-
Baylor College of MedicinePatient-Centered Outcomes Research Institute; M.D. Anderson Cancer Center; The University... 그리고 다른 협력자들완전한말기 심부전 | BTT(Bridge-to-Transplant LVAD 배치) | 목적지 치료 LVAD 배치(DT) | LVAD 배치 거부(거절자) | LVAD 간병인미국
-
University Hospital, Basel, Switzerland아직 모집하지 않음