Trasplante de riñón donante HLA editado por CRISPR para reducir el riesgo de rechazo

Criterios de inclusión:

• Pacientes adultos, de 16 a 85 años, con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) que son candidatos para el trasplante de riñón. Esto incluye pacientes en diálisis o que se acercan a la diálisis que han sido evaluados y listados para trasplante.
• Elegible para la cirugía de trasplante basada en la evaluación médica (es decir, no hay contraindicaciones para la cirugía mayor y el trasplante). El estado de salud general del paciente debe ser suficiente para someterse al procedimiento de trasplante y la inmunosupresión requerida.
• Órgano donante adecuado disponible: un riñón de donantes fallecidos que cumple con los criterios estándar aceptables para el trasplante (por ejemplo, función de órganos adecuados y anatomía) y es un tipo de sangre ABO compatible con el destinatario. El riñón donante debe asignarse a la prueba y estar disponible para la edición de genes ex vivo antes del trasplante.
• Consentimiento informado: el paciente (o representante legalmente autorizado) puede comprender la naturaleza experimental del estudio y ha firmado voluntariamente el formulario de consentimiento informado. El paciente debe estar dispuesto a cumplir con todos los procedimientos de estudio, visitas de seguimiento y pruebas de laboratorio.
• Crossmatch negativo (si corresponde): no hay reactividad anti-donor preexistente que cause una falla inmediata del injerto. (Todos los destinatarios deben tener una entrega cruzada negativa de las células T y B con el órgano donante antes del trasplante, según la práctica estándar, para garantizar que no hay anticuerpos específicos de donantes basales fuertes, especialmente contra cualquier HLA donante restante como HLA-C).
• Las mujeres con potencial de maternidad deben tener una prueba de embarazo negativa y deben acordar usar una anticoncepción efectiva durante el estudio y durante un período posterior (para especificarse, por ejemplo, 1 año después del trasplante), dado el uso de inmunosupresores y los efectos desconocidos del trasplante de órganos con educación genética en el embarazo. Los hombres con parejas de potencial de maternidad también deben aceptar usar la anticoncepción.
• Los pacientes con alto riesgo inmunológico son elegibles: los pacientes con niveles de anticuerpos reactivos (PRA) de panel altos o antecedentes de sensibilización (de trasplantes anteriores, transfusiones de sangre o embarazos) se permiten e incluso se anticipan en este ensayo, ya que la intervención está diseñada para beneficiar a los pacientes con sensibilización amplia de HLA. Por ejemplo, se pueden incluir pacientes con PRA> 80% calculado (que tienen dificultades para encontrar donantes coincidentes). (Dichos pacientes aún deben cumplir con el criterio cruzado anterior; cualquier anticuerpos existentes no debe apuntar a los antígenos que permanecen en el injerto editado).
• Disponibilidad geográfica: los pacientes deben estar disponibles para el seguimiento a largo plazo en el centro de estudio en China o pueden viajar para visitas de seguimiento programadas. Deben estar dispuestos a permanecer cerca del centro de trasplante para el período postoperatorio inicial según la atención estándar de trasplante.

Criterios de exclusión:

• Infección activa: cualquier infección severa continua que contraiga el trasplante o sea exacerbado por inmunosupresión (por ejemplo, tuberculosis activa, hepatitis B o C no tratada, VIH con viremia no controlada, etc.). Los pacientes con VIH controlado (en terapia antirretroviral estable con carga viral indetectable) pueden considerarse caso por caso, pero se excluye la infección activa no controlada.
• Embarazo o lactancia materna: las mujeres embarazadas están excluidas debido a la necesidad de medicamentos inmunosupresores y los riesgos desconocidos de la intervención de investigación en un feto. Las mujeres que están amamantando también están excluidas debido a la posible excreción de drogas en la leche y riesgos desconocidos para el bebé.
• Necesidad de trasplante de múltiples órganos: los pacientes que requieren más de un trasplante de órgano simultáneamente (por ejemplo, riñón + hígado o riñón + corazón) están excluidos, ya que este ensayo se centra en los resultados de trasplante de riñón aislado. (Un historial de un trasplante previo no es una exclusión automática si el paciente ahora solo necesita un riñón, pero se excluyen los requisitos concurrentes de órganos múltiples).
• Las comorbilidades graves que aumentarían significativamente el riesgo de trasplante o los resultados de confusión: por ejemplo, enfermedad cardiovascular no controlada (por ejemplo, infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca severa), diabetes no controlados con daño por órganos finales más allá Dichas condiciones podrían hacer que la cirugía sea insegura o el resultado difícil de interpretar.
• Contraindicaciones a la inmunosupresión: pacientes con afecciones que impiden la terapia inmunosupresora estándar (por ejemplo, una historia de anafilaxia a tacrolimus o micofenolato que no se puede manejar, o una infección crónica que se empegaría fatalmente por la inmunosupresión). El ensayo aún se basa en inmunosupresores basales, por lo que los pacientes deben poder tolerarlos.
• Incapacidad para seguir el protocolo: pacientes con trastornos psiquiátricos significativos, deterioro cognitivo o situaciones sociales que harían que el protocolo de estudio y el seguimiento sean poco probables. Esto incluye la incapacidad de dar consentimiento informado o falta de apoyo para el seguimiento intensivo (por ejemplo, si el paciente está encarcelado o no tiene una dirección fija, etc.).
• Terapia génica previa o participación en el experimento de órganos: los pacientes que han recibido previamente cualquier terapia génica de investigación, o que tienen una inducción de tolerancia específica para el donante u otros tratamientos de trasplante experimentales en curso, pueden estar excluidos para evitar efectos de confusión. (Esta es una precaución para atribuir los resultados específicamente a la intervención de órganos editados CRISPR).
• Anormalidades de laboratorio: cualquier anormalidades clínicamente significativas en los laboratorios de línea de base que representaría un riesgo agregado, por ejemplo, leucopenia severa o trombocitopenia que podría empeorar con inmunosupresión, o coagulopatía no controlada que aumenta el riesgo quirúrgico.
• Exclusiones relacionadas con el donante: si el riñón donante, tras la recuperación, se encuentra inadecuado para la edición de genes o el trasplante (por ejemplo, mala calidad de los órganos, enfermedad inesperada en el órgano, o si la edición de CRISPR no logra lograr suficiente eliminación de genes objetivo), el paciente no procederá en el estudio (el paciente puede recibir un traslado estándar de fuera de servicio o esperar otra oportunidad)), el traslado no procederá en el estudio (el paciente puede recibir un traslado estándar de fuera de servicio o esperar otra oportunidad). En tal caso, el paciente puede ser retirado o diferido, pero esta es una consideración de procedimiento en lugar de una característica del paciente.