CRISPR-redigerad HLA-donatornjurtransplantation för att minska avslagsrisken

Inkluderingskriterier:

• Vuxna patienter, 16 till 85 år, med njursjukdom i slutstadiet (ESRD) som är kandidater för njurtransplantation. Detta inkluderar patienter på dialys eller närmar sig dialys som har utvärderats och listats för transplantation.
• Berättigad till transplantationskirurgi baserad på medicinsk bedömning (dvs inga kontraindikationer för större kirurgi och transplantation). Patientens allmänna hälsostatus måste vara tillräcklig för att genomgå transplantationsförfarandet och den nödvändiga immunsuppressionen.
• Lämpligt givarorgan tillgängligt: ​​En avliden-donor njure som uppfyller standard acceptabla kriterier för transplantation (t.ex. adekvat organfunktion och anatomi) och är ABO-blodtyp kompatibel med mottagaren. Givarnjuren måste tilldelas rättegången och är tillgänglig för ex vivo -genredigering före transplantation.
• Informerat samtycke: Patienten (eller juridiskt auktoriserad representant) kan förstå studiens experimentella karaktär och har frivilligt undertecknat det informerade samtyckesformuläret. Patienten måste vara villig att följa alla studieprocedurer, uppföljningsbesök och laboratorietester.
• Negativ tvärmatch (om tillämpligt): Ingen befintlig antidonorreaktivitet som skulle orsaka omedelbart transplantatfel. (Alla mottagare bör ha en negativ T- och B-cellkorsning med givarorganet före transplantation, enligt standardpraxis, för att säkerställa några starka baslinjespecifika antikroppar, särskilt mot alla återstående givare HLA som HLA-C.)
• Kvinnor med barnfödelsepotential måste ha ett negativt graviditetstest och måste gå med på att använda effektiv preventivmedel under studien och under en period efter (för att specificeras, t.ex. 1 år efter transplantation), med tanke på användning av immunsuppressiva medel och de okända effekterna av gen-redigerad organtransplantation på graviditet. Män med partners med barnfödelsepotential bör också gå med på att använda preventivmedel.
• Patienter med hög immunologisk risk är berättigade: patienter med högpanelens reaktiva antikroppsnivåer (PRA) eller en historia av sensibilisering (från tidigare transplantationer, blodtransfusioner eller graviditeter) är tillåtna och till och med förväntas i denna studie, eftersom interventionen är utformade för att gynna patienter med bred HLA -sensibilisering. Till exempel kan patienter med beräknat PRA> 80% (som har svårt att hitta matchade givare) inkluderas. (Sådana patienter måste fortfarande uppfylla CrossMatch -kriteriet ovan - alla befintliga antikroppar bör inte rikta in sig på antigenerna som finns kvar på det redigerade transplantatet.)
• Geografisk tillgänglighet: Patienter måste vara tillgängliga för långsiktig uppföljning i studiecentret i Kina eller kunna resa för schemalagda uppföljningsbesök. De bör vara villiga att förbli i närheten av transplantationscentret för den första perioden efter operationen enligt standardtransplantationsvård.

Uteslutningskriterier:

• Aktiv infektion: Varje pågående svår infektion som skulle kontraindicera transplantation eller förvärras genom immunsuppression (t.ex. aktiv tuberkulos, obehandlad hepatit B eller C, HIV med okontrollerad viremi, etc.). Patienter med kontrollerad HIV (på stabil antiretroviral terapi med odetekterbar viral belastning) kan övervägas från fall till fall, men aktiv okontrollerad infektion utesluts.
• Graviditet eller amning: Gravida kvinnor utesluts på grund av behovet av immunsuppressiva läkemedel och de okända riskerna för undersökningsinterventionen på ett foster. Kvinnor som ammar är också uteslutna på grund av potentiell läkemedelsutsöndring i mjölk och okända risker för barnet.
• Multi-organ transplantationsbehov: Patienter som kräver mer än en organtransplantation samtidigt (t.ex. njur + lever eller njur + hjärta) är uteslutna, eftersom denna studie fokuserar på isolerade njurtransplantationsresultat. (En historia av en tidigare transplantation är inte en automatisk uteslutning om patienten nu bara behöver en njure, men samtidiga multi-organkrav utesluts.)
• Allvarliga co-morbiditeter som signifikant skulle öka resultaten av transplantationsrisk eller förvirring: till exempel okontrollerad hjärt-kärlsjukdom (t.ex. nyligen hjärtinfarkt, allvarlig hjärtsvikt), okontrollerade diabetes med slutorganisationer utöver ESRD, allvarlig leverdysfunktion, eller andra livsintresserade sjukdomar som inte är förebyggande. Sådana tillstånd kan göra operationen osäker eller resultatet svårt att tolka.
• Kontraindikationer till immunsuppression: Patienter med tillstånd som utesluter standard immunsuppressiv terapi (till exempel är en historia av anafylax till takrolimus eller mykofenolat som inte kan hanteras eller kronisk infektion som skulle vara dödligt förvärrad av immunsuppression). Försöket förlitar sig fortfarande på baslinjen immunsuppressiva medel, så patienter måste kunna tolerera dem.
• Oförmåga att följa protokollet: patienter med betydande psykiatriska störningar, kognitiv nedsättning eller sociala situationer som skulle följa studieprotokollet och uppföljningen osannolikt. Detta inkluderar oförmåga att ge informerat samtycke eller brist på stöd för den intensiva uppföljningen (till exempel om patienten är fängslad eller inte har någon fast adress, etc.).
• Tidigare genterapi eller deltagande av organexperiment: Patienter som tidigare har fått någon undersökningsgenterapi, eller som har en givarspecifik toleransinduktion eller andra experimentella transplantationsbehandlingar som pågår, kan uteslutas för att undvika förvirrande effekter. (Detta är en försiktighetsåtgärd för att tillskriva resultat specifikt till CRISPR-redigerad organsintervention.)
• Laboratorieavvikelser: Alla kliniskt signifikanta avvikelser i baslinjelabor som skulle utgöra extra risk - till exempel svår leukopeni eller trombocytopeni som kan förvärras med immunsuppression eller okontrollerad koagulopati som höjer kirurgisk risk.
• Donor-related exclusions: If the donor kidney, upon retrieval, is found unsuitable for gene editing or transplant (e.g., poor organ quality, unexpected disease in the organ, or if the CRISPR editing fails to achieve sufficient knockout of target genes), the transplant to that patient will not proceed under the study (the patient may either receive a standard transplant off-study or wait for another opportunity). I ett sådant fall kan patienten dras tillbaka eller uppskjutas, men detta är en processuell övervägande snarare än ett kännetecken för patienten.