Trapianto renale donatore HLA modificato CRISPR per ridurre il rischio di rifiuto

Criteri di inclusione:

• Pazienti adulti, dai 16 ai 85 anni, con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che sono candidati per il trapianto di rene. Ciò include i pazienti in dialisi o la dialisi in avvicinamento che sono stati valutati ed elencati per il trapianto.
• Idoneo per la chirurgia del trapianto in base alla valutazione medica (vale a dire nessuna controindicazione per la chirurgia e il trapianto importanti). Lo stato di salute generale del paziente deve essere sufficiente per sottoporsi alla procedura di trapianto e all'immunosoppressione richiesta.
• Organo donatore adatto: un rene deceduto-donatore che soddisfa i criteri accettabili standard per il trapianto (ad es. Funzione di organi e anatomia adeguate) ed è a bordo del gruppo sanguigno compatibile con il destinatario. Il rene del donatore deve essere assegnato alla prova e disponibile per l'editing del gene ex vivo prima del trapianto.
• Consenso informato: il paziente (o un rappresentante legalmente autorizzato) è in grado di comprendere la natura sperimentale dello studio e ha firmato volontariamente il modulo di consenso informato. Il paziente deve essere disposto a rispettare tutte le procedure di studio, le visite di follow-up e i test di laboratorio.
• CrossMatch negativo (se applicabile): nessuna reattività antidonor preesistente che causerebbe un fallimento immediato dell'innesto. (Tutti i destinatari dovrebbero avere un incrocio di cellule T e B negativo con l'organo donatore prima del trapianto, secondo la pratica standard, per garantire alcun forte anticorpi specifici del donatore di base, in particolare contro qualsiasi HLA donatore rimanente come HLA-C.)
• Le donne di potenziale di gravidanza devono avere un test di gravidanza negativo e devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio e per un periodo dopo (da specificare, ad esempio, 1 anno dopo il trapianto), dato l'uso di immunosoppressori e gli effetti sconosciuti del trapianto di organi editati genici sulla gravidanza. Anche gli uomini con partner di potenziale di gravidanza dovrebbero concordare di utilizzare la contraccezione.
• Sono ammissibili i pazienti ad alto rischio immunologico: sono ammessi pazienti con livelli di anticorpo reattivo ad alto pannello (PRA) o una storia di sensibilizzazione (da trapianti precedenti, trasfusioni di sangue o gravidanze) e persino anticipati in questo studio, poiché l'intervento è progettato a beneficio dei pazienti con ampia sensibilizzazione HLA. Ad esempio, i pazienti con Pra calcolati> 80% (che hanno difficoltà a trovare donatori abbinati) possono essere inclusi. (Tali pazienti devono ancora soddisfare il criterio incrociato sopra: tutti gli anticorpi esistenti non devono colpire gli antigeni rimanenti sull'innesto modificato.)
• Disponibilità geografica: i pazienti devono essere disponibili per il follow-up a lungo termine nel centro di studio in Cina o in grado di viaggiare per visite di follow-up programmate. Dovrebbero essere disposti a rimanere in prossimità del centro trapianto per il periodo post-operatorio iniziale secondo le cure di trapianto standard.

Criteri di esclusione:

• Infezione attiva: qualsiasi infezione grave in corso che controindarebbe il trapianto o sarebbe esacerbata dall'immunosoppressione (ad esempio tubercolosi attiva, epatite B o C non trattata, HIV con viremia non controllata, ecc.). I pazienti con HIV controllato (su terapia antiretrovirale stabile con carico virale non rilevabile) possono essere considerati caso per caso, ma è esclusa l'infezione non controllata attivo.
• Gravidanza o allattamento: le donne in gravidanza sono escluse a causa della necessità di farmaci immunosoppressivi e dei rischi sconosciuti dell'intervento investigativo su un feto. Anche le donne che stanno allattando sono escluse a causa della potenziale escrezione di farmaci nel latte e dei rischi sconosciuti per il bambino.
• Necessità del trapianto multi-organo: i pazienti che richiedono più di un trapianto di organi contemporaneamente (ad esempio, rene + fegato o rene + cuore) sono esclusi, poiché questo studio si concentra su esiti isolati del trapianto di rene. (Una storia di un trapianto precedente non è un'esclusione automatica se il paziente ora ha bisogno solo di un rene, ma sono esclusi i requisiti multi-organo simultanei.)
• Le gravi comorbilità che aumenterebbero significativamente i rischi del trapianto o confonderanno i risultati: ad esempio, malattie cardiovascolari non controllate (ad esempio, recente infarto miocardico, grave insufficienza cardiaca), diabete non controllate con danno all'organismo end oltre ESRD, grave disfunzione epatica o altre malattie a causa della vita non correlate all'insufficienza regale. Tali condizioni potrebbero rendere l'intervento chirurgico pericoloso o il risultato difficile da interpretare.
• Contraindicazioni all'immunosoppressione: i pazienti con condizioni che precludono la terapia immunosoppressiva standard (ad esempio, sono escluse una storia di anafilassi a Tacrolimus o micofenolato che non possono essere gestiti o infezioni croniche che sarebbero fatalmente peggiorano dall'immunosoppressione). Lo studio si basa ancora su immunosoppressori di base, quindi i pazienti devono essere in grado di tollerarli.
• Incapacità di seguire il protocollo: pazienti con significativi disturbi psichiatrici, compromissione cognitiva o situazioni sociali che renderebbero improbabili l'adesione al protocollo di studio e il follow-up. Ciò include l'incapacità di fornire il consenso informato o la mancanza di supporto per il follow-up intensivo (ad esempio, se il paziente è incarcerato o non ha un indirizzo fisso, ecc.).
• La terapia genica precedente o la partecipazione dell'esperimento di organi: i pazienti che hanno precedentemente ricevuto qualsiasi terapia genica investigativa o che hanno in corso un'induzione di tolleranza specifica del donatore o altri trattamenti sperimentali di trapianto sperimentale, possono essere esclusi per evitare gli effetti confondenti. (Questa è una precauzione per i risultati degli attributi specificamente all'intervento degli organi editati CRISPR.)
• Anomalie di laboratorio: eventuali anomalie clinicamente significative nei laboratori di base che rappresenterebbero un rischio aggiunto - ad esempio la leucopenia grave o la trombocitopenia che potrebbero peggiorare con immunosoppressione o coagulopatia incontrollata che aumenta il rischio chirurgico.
• Esclusioni relative al donatore: se il rene del donatore, al momento del recupero, viene trovato inadatto per l'editing genico o il trapianto (ad esempio, scarsa qualità degli organi, una malattia inaspettata nell'organo o se l'editing CRISPR non riesce a raggiungere un sufficiente knockout dei geni target), il trapianto a quel paziente non procederà sotto lo studio (il paziente può ricevere un trapianto standard o aspettare in una pausa). In tal caso, il paziente potrebbe essere ritirato o differito, ma questa è una considerazione procedurale piuttosto che una caratteristica del paziente.