Maintien par Pembrolizumab après induction par Enfortumab Vedotin (EV)/Pembro dans le carcinome urothélial métastatique en première ligne (IMPROEV)

Critères d'inclusion :

• Les patients doivent présenter un carcinome urothélial localement avancé et non résécable confirmé histologiquement et radiographiquement.
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement systémique antérieur pour la maladie métastatique.
• Les patients doivent présenter une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion pouvant être mesurée avec précision dans au moins une dimension conformément aux critères RECIST v1.1.
• Les patients peuvent avoir reçu un traitement néoadjuvant ou adjuvant par inhibiteur de point de contrôle immunitaire pour une maladie localisée et sont éligibles s'ils ont terminé le traitement ≥12 mois avant de commencer le traitement dans cet essai clinique.
• Statut performance ECOG 0-2
• Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit et un document de consentement HIPAA
• Un biospecimen tumoral archivé (lorsqu'il est disponible) doit être obtenu pour l'évaluation corrélative. Si le tissu tumoral n'est pas disponible ou accessible malgré de réels efforts, le patient peut toujours être traité dans l'étude. Un ou plusieurs blocs de tissus fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) ou au moins 25 lames non cuites et non colorées sont requis. Les échantillons de tissus prélevés sur une lésion métastatique avant le début du dépistage sont acceptables.

• Fonction normale des organes et de la moelle osseuse comme défini ci-dessous.

  • Numération neutrophile absolue > 1 000/mm³ sauf si le patient présente une neutropénie constitutionnelle
  • Plaquettes > 100 000/µl
  • Hémoglobine > 8,0 g/dL
  • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) <2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ou <3,5 x LSN en cas de métastases hépatiques
  • Clairance de la créatinine >20 ml/min

Critères d'exclusion :

• Patients ayant reçu antérieurement des conjugués anticorps-médicament (ADC) à base de monométhyl auristatine E (MMAE) pour le cancer urothélial.
• Neuropathie sensorielle ou motrice de base de grade 2 ou supérieur.
• Diabète non contrôlé (HbA1c >8 %)

• Patients présentant des métastases du système nerveux central (SNC) non contrôlées et non traitées.

  • Une radiothérapie antérieure des métastases du SNC est autorisée.
  • Des antécédents de maladie du SNC ayant répondu à un traitement systémique antérieur sont autorisés uniquement en l'absence de récidive.
  • Le patient ne doit pas présenter de maladie leptoméningée
  • Les métastases du SNC sont cliniquement stables depuis au moins 6 semaines avant le dépistage et les scanners de base ne montrent aucune preuve de nouvelle métastase ou de métastase élargie.
  • Si un traitement stéroïdien est nécessaire pour les métastases du SNC, le patient est sous une dose stable < 10 mg/jour de prednisone ou équivalent depuis au moins 2 semaines avant le début du traitement
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection évolutive ou active non traitée, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque symptomatique non contrôlée, ou une maladie/situation sociale psychiatrique qui, de l'avis de l'investigateur, altérerait considérablement la capacité du patient à se conformer aux exigences de l'étude. Des efforts doivent être faits pour fournir des aménagements raisonnables avant de déterminer l'exclusion basée sur des limitations sociales.
• Sujets ayant des antécédents d'une autre malignité invasive dans les 3 ans précédant la première dose du médicament à l'étude qui ne peuvent être surveillés et nécessitent un traitement, ou toute preuve de maladie résiduelle d'une malignité précédemment diagnostiquée qui ne peut être surveillée et nécessite un traitement. L'hormonothérapie adjuvante pour le cancer du sein est autorisée.
• Actuellement sous traitement antimicrobien systémique pour une infection active (virale, bactérienne ou fongique) au moment de la première dose d'enfortumab vedotin. Une prophylaxie antimicrobienne de routine est permise.
• Les patients séropositifs connus sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec l'enfortumab vedotin.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique ; pneumonie organisée, pneumonite médicamenteuse, pneumonite idiopathique, ou preuve de pneumonite active sur le scanner thoracique de dépistage.
• Antécédents de greffe de cellules souches allogéniques ou d'organe solide.
• Autre condition médicale sous-jacente qui, de l'avis de l'investigateur, altérerait la capacité du patient à recevoir ou tolérer le traitement planifié et le suivi ; tout trouble psychiatrique ou de toxicomanie connu qui interférerait avec la coopération aux exigences de l'étude.
• Patients atteints de tuberculose active.
• Femmes enceintes ou allaitantes

• Antécédents de maladies auto-immunes. Présente une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs).

  • Les patients atteints de vitiligo ou d'hypothyroïdie auto-immune résiduelle sous doses stables d'hormonothérapie substitutive sont autorisés à participer.
  • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 (DT1) sous dose stable d'insuline sont autorisés à participer.
  • La thérapie de remplacement (par exemple, thyroxine, insuline ou corticothérapie substitutive physiologique pour une insuffisance surrénale ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
• Sous fortes doses de stéroïdes au moment de l'inclusion dans l'étude, définies comme >10 mg de prednisone (ou bioéquivalent), y compris les stéroïdes utilisés pour la gestion des lésions intracrâniennes. Les stéroïdes inhalés ou topiques sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
• Les patients ayant reçu une immunothérapie antérieure pour un carcinome urothélial métastatique (CUm) ou pour une autre malignité sont éligibles, sauf s'ils ont développé un événement indésirable lié à l'immunité pendant le traitement nécessitant l'arrêt du traitement ou l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs.