Kontynuacja leczenia pembrolizumabem po indukcji enfortumabem vedotynem (EV)/pembrolizumabem w pierwszej linii leczenia przerzutowego raka urotelialnego (IMPROEV)

Kryteria włączenia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie i radiologicznie potwierdonego miejscowo zaawansowanego, nieoperacyjnego raka urotelialnego.
• Pacjenci nie powinni otrzymywać wcześniejszego leczenia systemowego choroby przerzutowej.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako przynajmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w przynajmniej jednym wymiarze zgodnie z kryteriami RECIST wersja 1.1.
• Pacjenci mogli otrzymywać wcześniejsze leczenie neoadjuwantowe lub adjuwantowe inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych dla choroby zlokalizowanej i są uprawnieni, jeśli ukończyli leczenie ≥12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w tym badaniu klinicznym.
• Stan sprawności ECOG 0-2
• Zdolność do zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnej świadomej zgody i dokumentu zgody HIPAA
• Archiwalna biopróbka guza (jeśli dostępna) musi być pozyskana do oceny korelacyjnej. Jeśli tkanka guza nie jest dostępna lub dostępna pomimo dobrych starań, pacjent może nadal być leczony w badaniu. Wymagany jest blok tkanki utrwalonej w formalinie i zatopionej w parafinie (FFPE) lub przynajmniej 25 nieutrwalonych, niebarwionych szkiełek. Próbki tkanek pobrane z przerzutu przed rozpoczęciem badań przesiewowych są akceptowalne.

• Prawidłowa funkcja narządów i szpiku kostnego zgodnie z poniższą definicją.

  • Bezwzględna liczba neutrofili > 1000/mm3, chyba że pacjent ma konstytucjonalną neutropenię
  • Płytki krwi > 100 000/µl
  • Hemoglobina > 8,0 g/dl
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) <2,5 x górna granica normy (GGN) lub <3,5 x GGN w przypadku przerzutów do wątroby
  • Klirens kreatyniny >20 ml/min

Kryteria wykluczenia:

• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej koniugaty przeciwciał z lekami (ADC) oparte na monometyloaurystatynie E (MMAE) w leczeniu raka urotelialnego.
• Neuropatia czuciowa lub ruchowa w stopniu 2 lub wyższym w momencie kwalifikacji.
• Niekontrolowana cukrzyca (HbA1c >8%)

• Pacjenci z niekontrolowanymi i nieleczonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

  • Dopuszcza się wcześniejszą radioterapię przerzutów do OUN.
  • Dopuszcza się wcześniejszą historię choroby OUN, która odpowiedziała na wcześniejsze leczenie systemowe, tylko jeśli nie ma nawrotu.
  • Pacjent nie powinien mieć choroby opon miękkich
  • Przerzuty do OUN są klinicznie stabilne przez co najmniej 6 tygodni przed badaniem przesiewowym, a skany wyjściowe nie wykazują oznak nowych lub powiększonych przerzutów.
  • Jeżeli wymagane jest leczenie steroidami przerzutów do OUN, pacjent otrzymuje stabilną dawkę <10 mg/dzień prednizonu lub odpowiednika przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia
• Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym, ale nie ograniczająca się do: trwającej lub aktywnej nieleczonej infekcji, objawowej zastoinowej niewydolności serca, niestabilnej dławicy piersiowej, objawowej niekontrolowanej arytmii serca lub choroby psychicznej/sytuacji społecznych, które zdaniem badacza znacząco upośledziłyby zdolność pacjenta do przestrzegania wymagań badania. Należy podjąć starania, aby zapewnić rozsądne dostosowania przed wykluczeniem na podstawie ograniczeń społecznych.
• Osoby z historią innego inwazyjnego nowotworu w ciągu 3 lat przed pierwszą dawką leku badawczego, który nie może być obserwowany i wymaga leczenia, lub jakiekolwiek oznaki choroby resztkowej z wcześniej zdiagnozowanego nowotworu, który nie może być obserwowany i wymaga leczenia. Dopuszcza się adjuwantową terapię hormonalną raka piersi.
• Obecnie otrzymywanie systemowego leczenia przeciwdrobnoustrojowego z powodu aktywnej infekcji (wirusowej, bakteryjnej lub grzybiczej) w momencie podania pierwszej dawki enfortumabu wedotyny. Rutynowa profilaktyka przeciwdrobnoustrojowa jest dozwolona.
• Pacjenci zakażeni HIV, przyjmujący skojarzoną terapię antyretrowirusową, są niekwalifikowalni ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z enfortumabem wedotyną.
• Wywiad w kierunku idiopatycznego włóknienia płuc; organizującego się zapalenia płuc, polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w badaniu tomografii komputerowej klatki piersiowej podczas badań przesiewowych.
• Wcześniejszy przeszczep allogenicznych komórek macierzystych lub narządu stałego.
• Inny stan chorobowy, który zdaniem badacza upośledziłby zdolność pacjenta do otrzymania lub tolerancji planowanego leczenia i obserwacji; jakiekolwiek znane zaburzenia psychiczne lub nadużywania substancji, które zakłócałyby współpracę z wymaganiami badania.
• Pacjenci z aktywną gruźlicą.
• W ciąży lub karmiące piersią

• Wywiad w kierunku chorób autoimmunologicznych. Ma aktywną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. stosowania leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych).

  • Dopuszcza się włączenie pacjentów z bielactwem lub resztkową autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy przy stabilnych dawkach hormonalnej terapii zastępczej.
  • Dopuszcza się włączenie pacjentów z cukrzycą typu 1 (T1DM) przy stabilnej dawce insuliny.
  • Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna kortykosteroidowa terapia zastępcza z powodu niewydolności nadnerczy lub przysadki) nie jest uważana za formę leczenia systemowego i jest dozwolona.
• Przyjmowanie wysokich dawek steroidów w momencie rekrutacji do badania, zdefiniowanych jako >10 mg prednizonu (lub bioekwiwalentu), w tym steroidów stosowanych w leczeniu zmian śródczaszkowych. Wziewne lub miejscowe steroidy są dozwolone przy braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej immunoterapię dla mUC lub dla innego nowotworu złośliwego, są uprawnieni, chyba że rozwinęli się u nich niepożądany odczyn związany z układem immunologicznym podczas leczenia, wymagający zaprzestania terapii lub stosowania leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych.