Mantenimiento con Pembrolizumab tras Inducción con Enfortumab Vedotin (EV)/Pembrolizumab en Carcinoma Urotelial Metastásico de Primera Línea (IMPROEV)

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener carcinoma urotelial localmente avanzado e irresecable confirmado histológica y radiográficamente.
• Los pacientes no deben haber recibido tratamiento sistémico previo para la enfermedad metastásica.
• Los pacientes deben presentar enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión de acuerdo con los criterios RECIST v1.1.
• Los pacientes pueden haber recibido terapia previa con inhibidores de puntos de control inmunitarios neoadyuvante o adyuvante para enfermedad localizada y son elegibles si completaron el tratamiento ≥12 meses antes de iniciar el tratamiento en este ensayo clínico.
• Estado funcional ECOG 0-2
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito y consentimiento HIPAA
• Se debe obtener una biopsia tumoral archivada (cuando esté disponible) para evaluación correlativa. Si el tejido tumoral no está disponible o es accesible a pesar de los esfuerzos de buena fe, el paciente aún puede ser tratado en el estudio. Se requieren bloques de tejido fijados en formol e incluidos en parafina (FFPE) o al menos 25 portaobjetos sin hornear y sin teñir. Se aceptan muestras de tejido tomadas de una lesión metastásica antes del inicio del cribado.

• Función normal de órganos y médula ósea según se define a continuación.

  • Recuento absoluto de neutrófilos > 1.000/mm³ a menos que el paciente tenga neutropenia constitucional
  • Plaquetas > 100.000/µl
  • Hemoglobina > 8,0 g/dL
  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) <2,5 veces el límite superior normal (LSN) o <3,5 veces LSN si hay metástasis hepáticas
  • Aclaramiento de creatinina >20 ml/min

Criterios de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido conjugados de anticuerpo-fármaco (ADC) basados en monometil auristatina E (MMAE) previos para cáncer urotelial.
• Neuropatía sensorial o motora basal de grado 2 o superior.
• Diabetes no controlada (HbA1c >8%)

• Pacientes con metástasis del sistema nervioso central (SNC) no controladas y no tratadas.

  • Se permite radioterapia previa para metástasis del SNC.
  • Se permite antecedente previo de enfermedad del SNC que haya respondido a terapia sistémica previa solo si no hay recurrencia.
  • El paciente no debe presentar enfermedad leptomeníngea
  • Las metástasis del SNC han estado clínicamente estables durante al menos 6 semanas antes del cribado y las exploraciones basales no muestran evidencia de metástasis nuevas o agrandadas.
  • Si requiere tratamiento con esteroides para metástasis del SNC, el paciente está con dosis estable <10 mg/día de prednisona o equivalente durante al menos 2 semanas antes de iniciar el tratamiento
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a, infección activa no tratada en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca sintomática no controlada, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que, en opinión del investigador, afectarían sustancialmente la capacidad del paciente para cumplir con los requisitos del estudio. Se deben realizar esfuerzos para proporcionar adaptaciones razonables antes de determinar la exclusión basada en limitaciones sociales.
• Sujetos con antecedentes de otra neoplasia maligna invasiva dentro de los 3 años anteriores a la primera dosis del fármaco en estudio que no pueda ser vigilada y requiera tratamiento, o cualquier evidencia de enfermedad residual de una neoplasia maligna previamente diagnosticada que no pueda ser vigilada y requiera tratamiento. Se permite la terapia hormonal adyuvante para cáncer de mama.
• Recibir actualmente tratamiento antimicrobiano sistémico para infección activa (viral, bacteriana o fúngica) en el momento de la primera dosis de enfortumab vedotina. Se permite la profilaxis antimicrobiana rutinaria.
• Los pacientes con VIH positivo que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con enfortumab vedotina.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática; neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de cribado.
• Trasplante previo de células madre alogénicas o de órgano sólido.
• Otra condición médica subyacente que, en opinión del investigador, afectaría la capacidad del paciente para recibir o tolerar el tratamiento planificado y el seguimiento; cualquier trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que interferiría con la cooperación con los requisitos del estudio.
• Pacientes con tuberculosis activa.
• Embarazada o en período de lactancia

• Antecedentes de enfermedades autoinmunes. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores).

  • Se permite la inclusión de pacientes con vitíligo o hipotiroidismo autoinmune residual con dosis estables de terapia de reemplazo hormonal.
  • Se permite la inclusión de pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (DM1) con dosis estables de insulina.
  • La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
• En altas dosis de esteroides en el momento de la inclusión en el estudio, definido como >10 mg de prednisona (o bioequivalente), incluidos los esteroides utilizados para el manejo de lesiones intracraneales. Se permiten esteroides inhalados o tópicos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Los pacientes que recibieron inmunoterapia previa para CUm o para otra neoplasia maligna son elegibles a menos que desarrollaron un evento adverso relacionado con la inmunidad durante la terapia que requirió la interrupción del tratamiento o el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores.