Pembrolizumab-Erhaltungstherapie nach Enfortumab Vedotin (EV)/Pembro-Induktion bei erstliniger metastasierter Urothelkarzinom (IMPROEV)

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen histologisch und radiologisch bestätigten lokal fortgeschrittenen, nicht resektablen Urothelkarzinom haben.
• Patienten sollten keine vorherige systemische Therapie für metastasierte Erkrankung erhalten haben.
• Patienten müssen messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension gemäß RECIST-Kriterien v1.1 genau gemessen werden kann.
• Patienten können eine vorherige neoadjuvante oder adjuvante Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie für lokalisierte Erkrankung erhalten haben und sind berechtigt, wenn sie die Behandlung ≥12 Monate vor Beginn der Behandlung in dieser klinischen Studie abgeschlossen haben.
• ECOG-Leistungsstatus 0-2
• Fähigkeit zu verstehen und Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung und HIPAA-Einwilligungsdokument zu unterschreiben
• Archiviertes Tumor-Bioprobenmaterial (falls verfügbar) muss für korrelative Auswertungen beschafft werden. Wenn Tumorgewebe trotz gutgläubiger Bemühungen nicht verfügbar oder zugänglich ist, kann der Patient dennoch in der Studie behandelt werden. Formalin-fixierte, paraffin-eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke oder mindestens 25 ungebrannte, ungefärbte Objektträger sind erforderlich. Gewebeproben, die vor Beginn des Screenings aus einer metastatischen Läsion entnommen wurden, sind akzeptabel.

• Normale Organ- und Knochenmarksfunktion wie nachstehend definiert.

  • Absolute Neutrophilenzahl > 1.000/mm³, es sei denn, der Patient hat konstitutionelle Neutropenie
  • Thrombozyten > 100.000/µl
  • Hämoglobin > 8,0 g/dL
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) <2,5-fache der oberen Normgrenze (ULN) oder <3,5-fache ULN bei Lebermetastasen
  • Kreatinin-Clearance >20 ml/min

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die zuvor monomethyl Auristatin E (MMAE)-basierte Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) für Urothelkarzinom erhalten haben.
• Grad 2 oder höhere sensorische oder motorische Neuropathie in der Ausgangssituation.
• Unkontrollierter Diabetes (HbA1c >8%)

• Patienten mit unkontrollierten und unbehandelten ZNS-Metastasen.

  • Vorherige Bestrahlung von ZNS-Metastasen ist erlaubt.
  • Vorherige Anamnese von ZNS-Erkrankung, die auf frühere systemische Therapie angesprochen hat, ist nur erlaubt, wenn kein Rezidiv vorliegt.
  • Patient sollte keine Leptomeningealerkrankung haben
  • ZNS-Metastasen sind seit mindestens 6 Wochen vor dem Screening klinisch stabil und Basisuntersuchungen zeigen keine Hinweise auf neue oder vergrößerte Metastasen.
  • Falls Steroidbehandlung für ZNS-Metastasen erforderlich ist, erhält der Patient eine stabile Dosis < 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent für mindestens 2 Wochen vor Behandlungsbeginn
• Unkontrollierte Begleiterkrankungen einschließlich, aber nicht beschränkt auf andauernde oder aktive unbehandelte Infektion, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, symptomatische unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder psychische Erkrankungen/soziale Situationen, die nach Meinung des Prüfers die Fähigkeit des Patienten, den Studienanforderungen nachzukommen, erheblich beeinträchtigen würden. Es sollten Anstrengungen unternommen werden, angemessene Anpassungen zu bieten, bevor ein Ausschluss aufgrund sozialer Einschränkungen bestimmt wird.
• Probanden mit einer Vorgeschichte einer anderen invasiven Malignität innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, die nicht beobachtet werden kann und eine Behandlung erfordert, oder jeglicher Hinweis auf Residualerkrankung von einer zuvor diagnostizierten Malignität, die nicht beobachtet werden kann und eine Behandlung erfordert. Adjuvante Hormontherapie für Brustkrebs ist erlaubt.
• Derzeit systemische antimikrobielle Behandlung für aktive Infektion (viral, bakteriell oder fungal) zum Zeitpunkt der ersten Dosis von Enfortumab Vedotin erhaltend. Routinemäßige antimikrobielle Prophylaxe ist erlaubt.
• Bekannte HIV-positive Patienten unter kombinierter antiretroviraler Therapie sind nicht berechtigt aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Enfortumab Vedotin.
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose; organisierende Pneumonie, medikamenteninduzierte Pneumonitis, idiopathische Pneumonitis oder Nachweis von aktiver Pneumonitis im Screening-Thorax-CT.
• Vorherige allogene Stammzell- oder Organtransplantation.
• Andere zugrunde liegende medizinische Erkrankung, die nach Meinung des Prüfers die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, die geplante Behandlung zu erhalten oder zu tolerieren und Nachsorge durchzuführen; jegliche bekannten psychiatrischen oder Substanzmissbrauchsstörungen, die mit der Zusammenarbeit mit den Studienanforderungen interferieren würden.
• Patienten mit aktiver Tuberkulose.
• Schwanger oder stillend

• Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren systemische Behandlung erforderte (d.h. Einsatz von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten).

  • Patienten mit Vitiligo oder residualer Autoimmun-Hypothyreose unter stabilen Dosen von Hormonersatz dürfen eingeschlossen werden.
  • Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus (T1DM) unter stabiler Insulindosis dürfen eingeschlossen werden.
  • Ersatztherapie (z.B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie für Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet und ist erlaubt.
• Unter hochdosierten Steroiden zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung, definiert als >10 mg Prednison (oder bioäquivalent), einschließlich Steroide zur Behandlung intrakranieller Läsionen. Inhalative oder topische Steroide sind in Abwesenheit aktiver Autoimmunerkrankung erlaubt.
• Patienten, die zuvor Immuntherapie für mUC oder für ein alternatives Malignom erhalten haben, sind berechtigt, es sei denn, sie entwickelten ein immunvermitteltes unerwünschtes Ereignis während der Therapie, das den Abbruch der Therapie oder den Einsatz von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten erforderte.