Pembrolizumabová udržovací léčba po indukční léčbě Enfortumabem Vedotinem (EV)/Pembrolizumabem u metastatického uroteliálního karcinomu v první linii (IMPROEV)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky a radiograficky potvrzený lokálně pokročilý, neoperovatelný uroteliální karcinom.
• Pacienti by neměli mít předchozí systémovou léčbu metastatického onemocnění.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit v alespoň jednom rozměru v souladu s kritérii RECIST v1.1
• Pacienti mohli mít předchozí neoadjuvantní nebo adjuvantní imunoterapii inhibitorem imunitních checkpointů pro lokalizované onemocnění a jsou způsobilí, pokud dokončili léčbu ≥12 měsíců před zahájením léčby v této klinické studii.
• ECOG výkonnostní stav 0-2
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas a dokument souhlasu s HIPAA
• Archivovaný nádorový biospecimen (pokud je k dispozici) musí být získán pro korelativní vyhodnocení. Pokud nádorová tkáň není k dispozici nebo přístupná i přes vynaložení veškerého úsilí, může být pacient stále léčen ve studii. Jsou vyžadovány formalinem fixované, v parafínu zalité (FFPE) tkáňové bločky nebo alespoň 25 nepražených, nebarvených sklíček. Vzorky tkáně odebrané z metastatické léze před zahájením screeningu jsou přijatelné.

• Normální funkce orgánů a kostní dřeně podle níže uvedené definice.

  • Absolutní počet neutrofilů > 1 000/mm3, pokud pacient nemá konstituční neutropenii
  • Trombocyty > 100 000/µl
  • Hemoglobin > 8,0 g/dL
  • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) <2,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo <3,5 x ULN při jaterních metastázách
  • Clearance kreatininu >20 ml/min

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dostali předchozí konjugáty protilátka-lék (ADC) založené na monometyl auristatinu E (MMAE) pro uroteliální karcinom.
• Základní senzorická nebo motorická neuropatie stupně 2 nebo vyššího.
• Nekontrolovaná cukrovka (HbA1c >8%)

• Pacienti s nekontrolovanými a neléčenými metastázami centrálního nervového systému (CNS).

  • Předchozí ozáření metastáz CNS je povoleno.
  • Předchozí anamnéza onemocnění CNS, která reagovala na předchozí systémovou léčbu, je povolena pouze při absenci recidivy.
  • Pacient by neměl mít leptomeningeální onemocnění
  • Metastázy CNS jsou klinicky stabilní po dobu alespoň 6 týdnů před screeningem a základní snímky nevykazují známky nových nebo zvětšených metastáz.
  • Pokud vyžaduje léčbu steroidy pro metastázy CNS, pacient užívá stabilní dávku < 10 mg/den prednizonu nebo ekvivalent po dobu alespoň 2 týdnů před zahájením léčby
• Nekontrolovaná průvodní onemocnění včetně, ale ne omezeno na probíhající nebo aktivní neléčenou infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, symptomatickou nekontrolovanou srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by podle názoru zkoušejícího podstatně narušily schopnost pacienta dodržovat požadavky studie. Měla by být vynaložena snaha o poskytnutí přiměřených úprav před vyloučením na základě sociálních omezení.
• Subjekty s anamnézou dalšího invazivního maligního onemocnění do 3 let před první dávkou studijního léku, které nelze sledovat a vyžaduje léčbu, nebo jakýkoli důkaz reziduálního onemocnění z dříve diagnostikovaného malignity, které nelze sledovat a vyžaduje léčbu. Adjuvantní hormonální terapie pro karcinom prsu je povolena.
• Aktuálně podstupující systémovou antimikrobiální léčbu aktivní infekce (virové, bakteriální nebo plísňové) v době první dávky enfortumabu vedotinu. Rutinní antimikrobiální profylaxe je povolena.
• Známí HIV-pozitivní pacienti na kombinované antiretrovirové terapii jsou nezpůsobilí z důvodu potenciálních farmakokinetických interakcí s enfortumabem vedotinem.
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy; organizující pneumonie, léčbou indukované pneumonitidy, idiopatické pneumonitidy nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningovém CT hrudníku.
• Předchozí transplantace alogenních kmenových buněk nebo solidního orgánu.
• Jiné základní zdravotní stavy, které by podle názoru zkoušejícího narušily schopnost pacienta přijmout nebo tolerovat plánovanou léčbu a následnou péči; jakékoli známé psychiatrické nebo závislostní poruchy, které by interferovaly se spoluprací s požadavky studie.
• Pacienti s aktivní tuberkulózou.
• Těhotné nebo kojící

• Anamnéza autoimunitních onemocnění. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech (tj. užití chorobu modifikujících látek, kortikosteroidů nebo imunosupresivních léků).

  • Pacienti s vitiligem nebo reziduální autoimunitní hypotyreózou na stabilních dávkách hormonální substituce mohou být zařazeni.
  • Pacienti s diabetes mellitus 1. typu (T1DM) na stabilní dávce inzulínu mohou být zařazeni.
  • Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci) není považována za formu systémové léčby a je povolena.
• Na vysokých dávkách steroidů v době zařazení do studie, definovaných jako >10 mg prednizonu (nebo bioekvivalent), včetně steroidů používaných k léčbě intrakraniálních lézí. Inhalační nebo topické steroidy jsou povoleny při absenci aktivního autoimunitního onemocnění.
• Pacienti, kteří dostali předchozí imunoterapii pro mUC nebo pro jinou malignitu, jsou způsobilí, pokud se u nich během léčby nevyvinula nežádoucí příhoda související s imunitou vyžadující ukončení léčby nebo užití chorobu modifikujících látek, kortikosteroidů nebo imunosupresivních léků.