Manutenção com Pembrolizumab Após Indução com Enfortumab Vedotin (EV)/Pembro na Primeira Linha de Carcinoma Urotelial Metastático (IMPROEV)

Critérios de Inclusão:

• Os doentes devem ter carcinoma urotelial localmente avançado e irressecável confirmado histológica e radiograficamente.
• Os doentes não devem ter recebido terapia sistémica prévia para doença metastática.
• Os doentes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que possa ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão de acordo com os critérios RECIST v1.1.
• Os doentes podem ter recebido terapia prévia neoadjuvante ou adjuvante com inibidores do checkpoint imunológico para doença localizada e são elegíveis se completaram o tratamento ≥12 meses antes de iniciar o tratamento neste ensaio clínico.
• Estado de desempenho ECOG 0-2
• Capacidade de compreender e disponibilidade para assinar um consentimento informado escrito e documento de consentimento HIPAA
• Biospecime tumoral de arquivo (quando disponível) deve ser obtido para avaliação correlativa. Se o tecido tumoral não estiver disponível ou acessível apesar de esforços de boa-fé, o doente pode ainda ser tratado no estudo. Bloco(s) de tecido fixado em formol e incluído em parafina (FFPE) ou pelo menos 25 lâminas não cozidas e não coradas são necessárias. Amostras de tecido colhidas de uma lesão metastática antes do início do rastreio são aceitáveis.

• Função normal de órgãos e medula óssea conforme definido abaixo.

  • Contagem absoluta de neutrófilos > 1.000/mm3, a menos que o doente tenha neutropenia constitucional
  • Plaquetas > 100.000/µl
  • Hemoglobina > 8,0 g/dL
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) <2,5 x limite superior do normal (LSN) ou <3,5 x LSN se metastizações hepáticas
  • Clearance de creatinina >20 ml/min

Critérios de Exclusão:

• Doentes que receberam conjugados anticorpo-fármaco (ADCs) baseados em monometil auristatina E (MMAE) prévios para cancro urotelial.
• Neuropatia sensorial ou motora basal de grau 2 ou superior.
• Diabetes não controlada (HbA1c >8%)

• Doentes com metastizações do sistema nervoso central (SNC) não controladas e não tratadas.

  • Radioterapia prévia para metastizações do SNC é permitida.
  • História prévia de doença do SNC que respondeu a terapia sistémica anterior é permitida apenas se não houver recidiva.
  • O doente não deve ter doença leptomeníngea
  • As metastizações do SNC devem estar clinicamente estáveis durante pelo menos 6 semanas antes do rastreio e as tomografias de base não mostram evidência de nova metastização ou metastização aumentada.
  • Se necessitar de tratamento com esteroides para metastizações do SNC, o doente deve estar com dose estável < 10 mg/dia de prednisona ou equivalente durante pelo menos 2 semanas antes de iniciar o tratamento
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a infeção ativa não tratada em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca sintomática não controlada, ou doença psiquiátrica/situações sociais que, na opinião do investigador, prejudiquem substancialmente a capacidade do doente de cumprir com os requisitos do estudo. Devem ser feitos esforços para fornecer acomodações razoáveis antes de determinar a exclusão com base em limitações sociais.
• Indivíduos com história de outra neoplasia maligna invasiva dentro de 3 anos antes da primeira dose do fármaco do estudo que não possa ser vigiada e requeira tratamento, ou qualquer evidência de doença residual de uma neoplasia maligna previamente diagnosticada que não possa ser vigiada e requeira tratamento. Terapia hormonal adjuvante para cancro da mama é permitida.
• A receber atualmente tratamento antimicrobiano sistémico para infeção ativa (viral, bacteriana ou fúngica) no momento da primeira dose de enfortumab vedotina. Profilaxia antimicrobiana de rotina é permitida.
• Doentes HIV-positivos conhecidos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com enfortumab vedotina.
• História de fibrose pulmonar idiopática; pneumonia organizativa, pneumonite induzida por fármacos, pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada torácica de rastreio.
• Transplante prévio de células estaminais alogénicas ou de órgão sólido.
• Outra condição médica subjacente que, na opinião do investigador, prejudique a capacidade do doente de receber ou tolerar o tratamento planeado e o acompanhamento; quaisquer distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfiram com a cooperação com os requisitos do estudo.
• Doentes com tuberculose ativa.
• Grávidas ou a amamentar

• História de doenças autoimunes. Tem uma doença autoimune ativa que necessitou de tratamento sistémico nos últimos 2 anos (ou seja, uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou fármacos imunossupressores).

  • Doentes com vitiligo ou hipotiroidismo autoimune residual em doses estáveis de terapia de reposição hormonal são permitidos inscrever-se.
  • Doentes com diabetes mellitus tipo 1 (DM1) em dose estável de insulina são permitidos inscrever-se.
  • Terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição com corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada uma forma de tratamento sistémico e é permitida.
• Em altas doses de esteroides no momento da inscrição no estudo, definido como >10 mg de prednisona (ou bioequivalente), incluindo esteroides usados para gestão de lesões intracranianas. Esteroides inalados ou tópicos são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• Doentes que receberam imunoterapia prévia para mUC ou para uma neoplasia maligna alternativa são elegíveis, a menos que tenham desenvolvido um evento adverso relacionado com o sistema imunitário durante a terapia que exigiu a cessação da terapia ou o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou fármacos imunossupressores.