Поддерживающая терапия пембролизумабом после индукции энфортумаб ведотином (ЭВ)/пембро при первой линии лечения метастатического уротелиального рака (IMPROEV)

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически и рентгенологически подтвержденную местно-распространенную, неоперабельную уротелиальную карциному.
• Пациенты не должны были получать предшествующую системную терапию по поводу метастатического заболевания.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как минимум одно образование, которое может быть точно измерено хотя бы в одном измерении в соответствии с критериями RECIST v1.1
• Пациенты могли получать предшествующую неоадъювантную или адъювантную терапию ингибиторами иммунных контрольных точек по поводу локализованного заболевания и имеют право на участие, если они завершили лечение ≥12 месяцев до начала лечения в данном клиническом исследовании.
• Статус активности по шкале ECOG 0-2
• Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие и документ согласия HIPAA
• Архивный опухолевый биоматериал (при наличии) должен быть получен для корреляционной оценки. Если опухолевая ткань недоступна или недостижима, несмотря на добросовестные усилия, пациент все равно может лечиться в исследовании. Требуются блоки ткани, фиксированные формалином и залитые в парафин (ФФПЭ), или как минимум 25 невыпеченных, неокрашенных препаратов. Приемлемы образцы ткани, взятые из метастатического поражения до начала скрининга.

• Нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже.

  • Абсолютное количество нейтрофилов > 1000/мм3, если у пациента нет конституциональной нейтропении
  • Тромбоциты > 100 000/мкл
  • Гемоглобин > 8,0 г/дл
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) <2,5 x верхний предел нормы (ВПН) или <3,5 x ВПН при метастазах в печени
  • Клиренс креатинина >20 мл/мин

Критерии исключения:

• Пациенты, которые получали ранее конъюгаты антител с лекарственными средствами (ADC) на основе монометилауристатина E (MMAE) по поводу уротелиального рака.
• Сенсорная или моторная нейропатия исходной степени 2 или выше.
• Неконтролируемый диабет (HbA1c >8%)

• Пациенты с неконтролируемыми и нелеченными метастазами в центральной нервной системе (ЦНС).

  • Предшествующее облучение метастазов в ЦНС разрешено.
  • Предшествующий анамнез заболевания ЦНС, который ответил на предыдущую системную терапию, разрешен только при отсутствии рецидива.
  • У пациента не должно быть лептоменингеального заболевания
  • Метастазы в ЦНС клинически стабильны в течение как минимум 6 недель до скрининга, и базовые снимки не показывают признаков новых или увеличенных метастазов.
  • Если требуется стероидное лечение метастазов в ЦНС, пациент получает стабильную дозу < 10 мг/день преднизона или эквивалента в течение как минимум 2 недель до начала лечения
• Неконтролируемые интеркуррентные заболевания, включая, но не ограничиваясь текущей или активной нелеченой инфекцией, симптоматической застойной сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией, симптоматической неконтролируемой сердечной аритмией или психическим заболеванием/социальными ситуациями, которые, по мнению исследователя, существенно нарушат способность пациента соблюдать требования исследования. Следует приложить усилия для предоставления разумных приспособлений до определения исключения на основе социальных ограничений.
• Субъекты с анамнезом другого инвазивного злокачественного новообразования в течение 3 лет до первой дозы исследуемого препарата, которое нельзя наблюдать и которое требует лечения, или любыми признаками остаточного заболевания от ранее диагностированного злокачественного новообразования, которое нельзя наблюдать и которое требует лечения. Адъювантная гормональная терапия рака молочной железы разрешена.
• В настоящее время получают системное противомикробное лечение по поводу активной инфекции (вирусной, бактериальной или грибковой) на момент первой дозы энфортумаба ведотина. Рутинная противомикробная профилактика разрешена.
• Известные ВИЧ-позитивные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не имеют права на участие из-за потенциальных фармакокинетических взаимодействий с энфортумабом ведотином.
• Анамнез идиопатического легочного фиброза; организующей пневмонии, лекарственного пневмонита, идиопатического пневмонита или признаки активного пневмонита на скрининговой КТ грудной клетки.
• Предшествующая трансплантация аллогенных стволовых клеток или твердых органов.
• Другие основные медицинские состояния, которые, по мнению исследователя, нарушат способность пациента получать или переносить запланированное лечение и наблюдение; любые известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые будут мешать сотрудничеству с требованиями исследования.
• Пациенты с активным туберкулезом.
• Беременность или кормление грудью

• Анамнез аутоиммунных заболеваний. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (т.е. использование модифицирующих болезнь агентов, кортикостероидов или иммунодепрессантов).

  • Пациенты с витилиго или остаточным аутоиммунным гипотиреозом на стабильных дозах заместительной гормональной терапии могут быть включены.
  • Пациенты с сахарным диабетом 1 типа (СД1) на стабильной дозе инсулина могут быть включены.
  • Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена.
• Прием высоких доз стероидов на момент включения в исследование, определяемых как >10 мг преднизона (или биоэквивалента), включая стероиды, используемые для лечения внутричерепных поражений. Ингаляционные или топические стероиды разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
• Пациенты, которые получали предшествующую иммунотерапию по поводу мУРР или другого злокачественного новообразования, имеют право на участие, если у них не развилось нежелательное явление, связанное с иммунитетом, во время терапии, требующее прекращения терапии или использования модифицирующих болезнь агентов, кортикостероидов или иммунодепрессантов.