Pembrolizumab-vedligeholdelse efter Enfortumab Vedotin (EV)/Pembro-induktion i første-linje metastatisk urothelialcarcinom (IMPROEV)

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk og radiografisk bekræftet lokalavanceret, uoperabel urothelialcarcinom.
• Patienter bør ikke have modtaget tidligere systemisk behandling for metastatisk sygdom.
• Patienter skal have målebar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension i henhold til RECIST-kriterier v1.1
• Patienter kan have modtaget tidligere neoadjuvant eller adjuvant immuncheckpoint-inhibitorbehandling for lokaliseret sygdom og er berettigede, hvis de afsluttede behandlingen ≥12 måneder før start på behandling i denne kliniske undersøgelse.
• ECOG-performance status 0-2
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke og HIPAA-samtykkedokument
• Arkiveret tumorbioprøve (når tilgængelig) skal indsamles til korrelativ evaluering. Hvis tumorvæv ikke er tilgængelig eller tilgængelig på trods af oprigtige bestræbelser, kan patienten stadig behandles i undersøgelsen. Formalin-fikseret, paraffin-indlejret (FFPE) vævsblok(ke) eller mindst 25 ubagte, ufarvede objektglas er påkrævet. Vævsprøver taget fra en metastatisk læsion før screeningsstart er acceptable.

• Normal organ- og knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor.

  • Absolut neutrofiltal > 1.000/mm3 medmindre patienten har konstitutionel neutropeni
  • Thrombocytter > 100.000/µl
  • Hæmoglobin > 8,0 g/dL
  • Alanin-aminotransferase (ALT) og aspartat-aminotransferase (AST) <2,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller <3,5 x ULN ved levermetastaser
  • Kreatininclearance >20 ml/min

Eksklusionskriterier:

• Patienter, der har modtaget tidligere monomethyl auristatin E (MMAE)-baserede antistof-lægemiddel-konjugater (ADCs) for urothelialcancer.
• Baseline sensorisk eller motorisk neuropati af grad 2 eller højere.
• Ukontrolleret diabetes (HbA1c >8%)

• Patienter med ukontrollerede og ubehandlede centrale nervesystem (CNS) metastaser.

  • Tidligere strålebehandling af CNS-metastaser er tilladt.
  • Tidligere historie med CNS-sygdom, der har reageret på tidligere systemisk behandling, er kun tilladt, hvis der ikke er recidiv.
  • Patienten bør ikke have leptomeningeal sygdom
  • CNS-metastaser har været klinisk stabile i mindst 6 uger før screening og baseline-scanninger viser ingen tegn på nye eller forstørrede metastaser.
  • Hvis der er behov for steroidbehandling for CNS-metastaser, skal patienten være på stabil dosis < 10 mg/dag af prednison eller ækvivalent i mindst 2 uger før behandlingsstart
• Ukontrolleret samtidig sygdom inklusive, men ikke begrænset til igangværende eller aktiv ubehandlet infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, symptomatisk ukontrolleret cardial arytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der efter undersøgelseslederens vurdering vil væsentligt nedsætte patientens evne til at overholde undersøgelseskravene. Der bør gøres forsøg på at tilvejebringe rimelige tilpasninger før eksklusion baseret på sociale begrænsninger.
• Personer med en historie af en anden invasiv malignitet inden for 3 år før første dosis af undersøgelseslægemiddel, der ikke kan overvåges og kræver behandling, eller ethvert tegn på residual sygdom fra en tidligere diagnosticeret malignitet, der ikke kan overvåges og kræver behandling. Adjuvant hormonbehandling for brystkræft er tilladt.
• Modtager i øjeblikket systemisk antimikrobiel behandling for aktiv infektion (viral, bakteriell eller svampeinfektion) på tidspunktet for første dosis enfortumab vedotin. Rutinemæssig antimikrobiel profylaxe er tilladt.
• Kendt HIV-positive patienter i kombineret antiretroviral behandling er ikke berettigede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med enfortumab vedotin.
• Historie med idiopatisk lungefibrose; organiserende pneumoni, lægemiddelinduceret pneumonitis, idiopatisk pneumonitis eller tegn på aktiv pneumonitis på screening bryst-CT-scanning.
• Tidligere allogen stamcelle- eller solide organtransplantation.
• Anden underliggende medicinsk tilstand, der efter undersøgelseslederens vurdering vil nedsætte patientens evne til at modtage eller tolerere den planlagte behandling og opfølgning; eventuelle kendte psykiatriske eller misbrugslidelser, der vil forstyrre samarbejdet med undersøgelsens krav.
• Patienter med aktiv tuberkulose.
• Gravide eller ammende

• Historie med autoimmune sygdomme. Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år (dvs. brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immundæmpende lægemidler).

  • Patienter med vitiligo eller residual autoimmun hypotyreose på stabile doser af hormonerstatning kan inddrages.
  • Patienter med type 1-diabetes mellitus (T1DM) på stabil dosis insulin kan inddrages.
  • Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid-erstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
• I højdosis steroid på tidspunktet for undersøgelsesinddragelse, defineret som >10 mg prednison (eller bioækvivalent), inklusive steroider brugt til håndtering af intrakranielle læsioner. Inhalerede eller topikale steroider er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
• Patienter, der har modtaget tidligere immunterapi for mUC eller for en alternativ malignitet, er berettigede, medmindre de udviklede en immunrelateret bivirkning under behandlingen, der krævede ophør af behandlingen eller brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immundæmpende lægemidler.