Pembrolizumab di Mantenimento Dopo Induzione con Enfortumab Vedotin (EV)/Pembro in Carcinoma Uroteliale Metastatico in Prima Linea (IMPROEV)

Criteri di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi istologica e radiografica confermata di carcinoma uroteliale localmente avanzato e non resecabile.
• I pazienti non devono aver ricevuto precedenti terapie sistemiche per la malattia metastatica.
• I pazienti devono presentare una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che possa essere misurata accuratamente in almeno una dimensione secondo i criteri RECIST v1.1
• I pazienti possono aver ricevuto precedente terapia neoadiuvante o adiuvante con inibitori del checkpoint immunitario per malattia localizzata e sono eleggibili se hanno completato il trattamento ≥12 mesi prima di iniziare il trattamento in questo studio clinico.
• Stato di performance ECOG 0-2
• Capacità di comprendere e disponibilità a firmare un consenso informato scritto e un documento di consenso HIPAA
• Il biospecimen tumorale d'archivio (quando disponibile) deve essere ottenuto per la valutazione correlativa. Se il tessuto tumorale non è disponibile o accessibile nonostante gli sforzi compiuti in buona fede, il paziente può comunque essere trattato nello studio. Sono richiesti blocchi di tessuto in formalina fissati e inclusi in paraffina (FFPE) o almeno 25 vetrini non cotti e non colorati. Sono accettabili campioni di tessuto prelevati da una lesione metastatica prima dell'inizio dello screening.

• Funzionalità normale di organi e midollo come definito di seguito.

  • Conta assoluta dei neutrofili > 1.000/mm3 a meno che il paziente non abbia neutropenia costituzionale
  • Piastrine > 100.000/µl
  • Emoglobina > 8,0 g/dL
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) <2,5 x limite superiore della norma (ULN) o <3,5 x ULN in caso di metastasi epatiche
  • Clearance della creatinina >20 ml/min

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto precedenti coniugati anticorpo-farmaco (ADC) a base di monometil auristatina E (MMAE) per il carcinoma uroteliale.
• Neuropatia sensoriale o motoria di grado 2 o superiore al basale.
• Diabete non controllato (HbA1c >8%)

• Pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non controllate e non trattate.

  • È consentita una precedente radioterapia alle metastasi del SNC.
  • È consentita una precedente storia di malattia del SNC che ha risposto a precedenti terapie sistemiche solo se non vi sono recidive.
  • Il paziente non deve presentare malattia leptomeningea
  • Le metastasi del SNC devono essere clinicamente stabili per almeno 6 settimane prima dello screening e le scansioni basali non devono mostrare evidenza di nuove metastasi o metastasi ingrandite.
  • Se richiede trattamento steroideo per metastasi del SNC, il paziente deve essere in terapia con una dose stabile < 10 mg/giorno di prednisone o equivalente per almeno 2 settimane prima di iniziare il trattamento
• Malattia intercorrente non controllata inclusa, ma non limitata a infezione in corso o attiva non trattata, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca sintomatica non controllata, o malattia psichiatrica/situazioni sociali che, a giudizio dello sperimentatore, comprometterebbero sostanzialmente la capacità del paziente di adempiere ai requisiti dello studio. Dovrebbero essere compiuti sforzi per fornire accomodamenti ragionevoli prima di determinare l'esclusione basata su limitazioni sociali.
• Soggetti con anamnesi di un altro tumore maligno invasivo entro 3 anni prima della prima dose del farmaco in studio che non può essere monitorato e richiede trattamento, o qualsiasi evidenza di malattia residua da una precedente neoplasia maligna diagnosticata che non può essere monitorata e richiede trattamento. È consentita la terapia ormonale adiuvante per il cancro al seno.
• In trattamento antimicrobico sistemico per infezione attiva (virale, batterica o fungina) al momento della prima dose di enfortumab vedotin. È consentita la profilassi antimicrobica di routine.
• Pazienti sieropositivi per HIV in terapia antiretrovirale combinata non sono eleggibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con enfortumab vedotin.
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica; polmonite organizzativa, polmonite da farmaci, polmonite idiopatica, o evidenza di polmonite attiva alla TC torace di screening.
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organo solido.
• Altre condizioni mediche di base che, a giudizio dello sperimentatore, comprometterebbero la capacità del paziente di ricevere o tollerare il trattamento pianificato e il follow-up; qualsiasi disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze noto che interferirebbe con la cooperazione ai requisiti dello studio.
• Pazienti con tubercolosi attiva.
• In gravidanza o allattamento

• Anamnesi di malattie autoimmuni. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressivi).

  • È consentita l'inclusione di pazienti con vitiligine o ipotiroidismo autoimmune residuo in terapia ormonale sostitutiva a dosi stabili.
  • È consentita l'inclusione di pazienti con diabete mellito di tipo 1 (T1DM) in terapia insulinica a dose stabile.
  • La terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia corticosteroidea fisiologica sostitutiva per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
• In terapia con steroidi ad alte dosi al momento dell'arruolamento nello studio, definiti come >10 mg di prednisone (o bioequivalente), inclusi steroidi utilizzati per la gestione di lesioni intracraniche. Sono consentiti steroidi inalatori o topici in assenza di malattia autoimmune attiva.
• I pazienti che hanno ricevuto precedente immunoterapia per mUC o per una diversa neoplasia maligna sono eleggibili a meno che non abbiano sviluppato un evento avverso correlato all'immunità durante la terapia che ha richiesto l'interruzione del trattamento o l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressivi.