Un essai contrôlé randomisé en aveugle évaluant l'optimisation hormonale : Début tardif vs. immédiat après l'arrêt des contraceptifs oraux en technologie de procréation assistée (HOLIDAY) (HOLIDAY)

Le vieillissement reproductif chez les femmes est un processus continu qui commence avant la naissance et s'étend jusqu'à la ménopause. Le principal mécanisme sous-jacent à ce processus est l'épuisement du pool ovarien de follicules non en croissance (NGF). Les modèles antérieurs, tels que le modèle exponentiel biphasique [1], ont postulé que la fertilité féminine diminue considérablement avec l'âge, de manière significative après 32 ans, et à un rythme plus accéléré après 35 ans [2,3]. Les modèles plus récents d'épuisement folliculaire ovarien ne prédisent aucun changement soudain du taux de décroissance mais plutôt un taux constamment croissant [4].

Avec l'avènement de la vitrification [5], la cryoconservation des ovocytes est devenue un outil puissant pour aider à préserver le potentiel de fertilité féminine contre l'épuisement anticipé des gamètes. Dans le même temps, alors que de plus en plus de femmes choisissent de retarder la procréation pour diverses raisons, la préservation planifiée des ovocytes gagne en popularité [6-8]. L'optimisation continue des protocoles a conduit à de meilleurs résultats avec de bons rendements en ovocytes [9]. Pour les femmes subissant une cryoconservation d'ovocytes qui n'essaient pas activement de concevoir, le développement endométrial n'a pas besoin d'être synchronisé avec les ovocytes. Ainsi, la stimulation ovarienne peut être initiée indépendamment de la phase du cycle menstruel sans affecter négativement le rendement ou la qualité des ovocytes, facilitant ainsi la planification et réduisant les retards [10].

De nombreuses patientes utilisent une contraception hormonale combinée (CHC) au moment de leur consultation initiale de cryoconservation d'ovocytes [11]. Aux États-Unis, environ 14 % des femmes âgées de 15 à 49 ans utilisaient des pilules contraceptives orales (OCP) en 2017-2019 [12]. Bien qu'une courte exposition à la CHC soit peu susceptible d'être préjudiciable au rendement en ovocytes [13-15], une utilisation à long terme de la CHC peut entraîner une suppression significative de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien, des gonadotrophines et, à son tour, du développement folliculaire. Après seulement 3 mois d'utilisation de CHC, des études ont démontré que la réponse hypophysaire à la gonadolibérine est atténuée [16-18]. Si la suppression hypothalamo-hypophysaire due à la CHC empêche la progression du développement folliculaire jusqu'au stade antral, une utilisation prolongée peut également réduire le nombre de follicules sensibles à la stimulation par les gonadotrophines exogènes pour la collecte d'ovocytes et donc le rendement total en ovocytes. Les patientes pourraient avoir besoin de cycles supplémentaires et engager des frais supplémentaires pour atteindre le nombre souhaité d'ovocytes cryoconservés.

Il a été bien démontré que les marqueurs de réserve ovarienne (ORT) [19], spécifiquement le compte de follicules antraux (AFC) et l'hormone anti-Müllérienne (AMH), sont de bons prédicteurs du rendement en ovocytes [20-22]. Les preuves existantes suggèrent que l'utilisation de CHC peut supprimer et diminuer ces mesures de réserve ovarienne de 20 à 30 % [23-24] via la suppression de l'hormone folliculo-stimulante (FSH). Une étude a constaté que les utilisatrices à long terme de CHC pouvaient augmenter l'AMH de 53 % et l'AFC de 41 %, avec des valeurs revenant à la normale dans les 2 mois et un effet plateau par la suite [25]. De même, une autre étude a constaté qu'après l'arrêt d'une utilisation à long terme de CHC pendant 2 mois, il y avait une augmentation moyenne de l'AFC de 4 [26].

Globalement, la littérature existante concernant l'association entre l'utilisation de contraceptifs hormonaux et la concentration d'AMH a historiquement été incohérente [27-31] mais des données plus récentes avec de grands échantillons [33], incluant une revue systématique, ont conclu que les niveaux d'AMH chez les femmes utilisant la CHC pendant plus de 6 mois semblent diminuer considérablement avec une récupération après l'arrêt [34]. Les femmes en âge de procréer avec des percentiles d'AMH plus bas au départ pourraient subir un effet suppressif plus important d'une utilisation prolongée de CHC, tandis qu'il est spéculé que celles avec des percentiles d'AMH plus élevés au départ pourraient subir un effet suppressif moindre [35].

Il existe de nombreuses données observationnelles suggérant que l'utilisation à long terme de CHC est associée à une suppression réversible des marqueurs de réserve ovarienne, avec une plausibilité biologique que cela pourrait masquer le "véritable potentiel biologique" des ovaires et possiblement entraîner un rendement sous-optimal en ovocytes. Cependant, à ce jour, il n'existe pas de données prospectives randomisées publiées suffisamment puissantes évaluant si une pause contraceptive conduirait à de meilleurs résultats. De telles pratiques pourraient déjà avoir lieu dans les centres d'AMP. Le simple fait d'attendre le potentiel d'obtenir plus d'ovocytes présente un attrait évident et à faible risque. Par conséquent, nous proposons cet essai clinique randomisé en simple aveugle comparant une pause contraceptive de 2 mois à une cryoconservation immédiate d'ovocytes, avec le rendement en ovocytes comme critère principal.