Un Ensayo Controlado Aleatorizado Ciego que Evalúa la Optimización Hormonal: Inicio Tardío vs. Inmediato Tras la Interrupción de Anticonceptivos Orales en Tecnología de Reproducción Asistida (HOLIDAY) (HOLIDAY)

El envejecimiento reproductivo en las mujeres es un proceso continuo que comienza antes del nacimiento y se extiende hasta la menopausia. El mecanismo principal detrás de este proceso es el agotamiento de la reserva ovárica de folículos no en crecimiento (NGF, por sus siglas en inglés). Modelos anteriores, como el modelo bifásico-exponencial [1], han postulado que la fertilidad femenina disminuye notablemente con la edad, significativamente después de los 32 años, y con una tasa más acelerada después de los 35 años [2,3]. Los modelos más recientes de agotamiento folicular ovárico predicen que no hay un cambio repentino en la tasa de disminución, sino una tasa constantemente creciente [4].

Con el advenimiento de la vitrificación [5], la criopreservación de ovocitos se ha convertido en una herramienta poderosa para ayudar a preservar el potencial de fertilidad femenina frente al agotamiento anticipado de los gametos. Al mismo tiempo, a medida que más mujeres eligen retrasar la maternidad por diversas razones, la criopreservación planificada de ovocitos está ganando popularidad [6-8]. La optimización continua de los protocolos ha llevado a mejores resultados con buenos rendimientos de ovocitos [9]. Para las mujeres que se someten a criopreservación de ovocitos y no están intentando activamente concebir, el desarrollo endometrial no necesita sincronizarse con los ovocitos. Por lo tanto, la estimulación ovárica puede iniciarse independientemente de la fase del ciclo menstrual sin afectar adversamente el rendimiento o la calidad de los ovocitos, facilitando así la programación y reduciendo los retrasos [10].

Muchas pacientes están utilizando anticoncepción hormonal combinada (AHC) en el momento de su consulta inicial de criopreservación de ovocitos [11]. En los Estados Unidos, aproximadamente el 14% de las mujeres de 15 a 49 años utilizaban píldoras anticonceptivas orales (PAO) en 2017-2019 [12]. Si bien es poco probable que una exposición corta a AHC sea perjudicial para el rendimiento de ovocitos [13-15], el uso de AHC a largo plazo puede conducir a una supresión significativa del eje hipotálamo-hipófisis-ovario, las gonadotropinas y, a su vez, del desarrollo folicular. Después de solo 3 meses de uso de AHC, los estudios han demostrado que la respuesta pituitaria a la hormona liberadora de gonadotropina se atenúa [16-18]. Si la supresión hipotálamo-hipofisaria por AHC impide la progresión del desarrollo folicular hasta la etapa antral, el uso prolongado también puede reducir el número de folículos susceptibles a la estimulación con gonadotropinas exógenas para la recolección de ovocitos y, por lo tanto, el rendimiento total de ovocitos. Las pacientes pueden requerir ciclos adicionales e incurrir en gastos adicionales para lograr el número deseado de ovocitos criopreservados.

Se ha demostrado ampliamente que los marcadores de la reserva ovárica (RO) [19], específicamente, el recuento de folículos antrales (RFA) y la hormona antimülleriana (HAM) son buenos predictores del rendimiento de ovocitos [20-22]. La evidencia existente sugiere que el uso de AHC puede suprimir y disminuir estas medidas de la reserva ovárica en un 20-30% [23-24] mediante la supresión de la hormona folículoestimulante (FSH). Un estudio encontró que las usuarias de AHC a largo plazo podrían aumentar la HAM en un 53% y el RFA en un 41%, con valores que regresan a la normalidad dentro de los 2 meses y un efecto meseta a partir de entonces [25]. De manera similar, otro estudio encontró que después de suspender el uso de AHC a largo plazo durante 2 meses, hubo un aumento promedio en el RFA de 4 [26].

En general, la literatura existente sobre la asociación entre el uso de anticonceptivos hormonales y la concentración de HAM históricamente ha sido inconsistente [27-31], pero datos más recientes con grandes tamaños de muestra [33], incluida una revisión sistemática, concluyeron que los niveles de HAM en mujeres que usan AHC durante más de 6 meses parecen disminuir marcadamente con recuperación después de la discontinuación [34]. Las mujeres en edad reproductiva con percentiles más bajos de HAM al inicio pueden experimentar un mayor efecto supresor por el uso prolongado de AHC, mientras que se especula que aquellas con percentiles más altos de HAM al inicio pueden experimentar un menor efecto supresor [35].

Existen abundantes datos observacionales que sugieren que el uso prolongado de AHC está asociado con una supresión reversible de los marcadores de reserva ovárica, con una plausibilidad biológica de que esto a su vez puede enmascarar el "verdadero potencial biológico" de los ovarios y posiblemente resultar en un rendimiento subóptimo de ovocitos. Sin embargo, hasta la fecha no se han publicado datos prospectivos aleatorizados con poder estadístico adecuado que evalúen si una pausa anticonceptiva conduciría a mejores resultados. Tales prácticas ya podrían estar teniendo lugar en los centros de TRA. El simple acto de esperar por el potencial de más ovocitos adquiere un atractivo obvio y de bajo riesgo. Por lo tanto, proponemos este ensayo clínico aleatorizado con evaluador ciego que compara una pausa anticonceptiva de 2 meses con la criopreservación inmediata de ovocitos, teniendo el rendimiento de ovocitos como resultado principal.