Randomizované zaslepené kontrolované hodnocení hormonální optimalizace: Pozdní vs. okamžitý start po vysazení perorálních kontraceptiv v asistované reprodukci (HOLIDAY) (HOLIDAY)

Reprodukční stárnutí u žen je kontinuální proces, který začíná před narozením a pokračuje až do menopauzy. Hlavním mechanismem tohoto procesu je vyčerpání ovariální rezervy nerostoucích folikulů (NGF). Předchozí modely, jako je bifázicko-exponenciální model [1], předpokládaly, že plodnost žen s věkem výrazně klesá, zejména po 32. roce věku, a s rychlejším tempem po 35. roce věku [2,3]. Novější modely úbytku ovariálních folikulů nepředpovídají náhlou změnu rychlosti úbytku, ale spíše neustále se zvyšující rychlost [4].

S příchodem vitrifikace [5] se kryokonzervace oocytů stala účinným nástrojem k zachování ženské plodnosti před očekávaným vyčerpáním gamet. Zároveň, protože stále více žen z různých důvodů odkládá rodičovství, plánovaná kryokonzervace oocytů nabývá na popularitě [6-8]. Pokračující optimalizace protokolů vedla ke zlepšeným výsledkům s dobrými výtěžky oocytů [9]. U žen podstupujících kryokonzervaci oocytů, které se aktivně nesnaží otěhotnět, není nutné synchronizovat vývoj endometria s oocyty. Stimulaci vaječníků tedy lze zahájit bez ohledu na fázi menstruačního cyklu, aniž by to negativně ovlivnilo výtěžnost nebo kvalitu oocytů, což usnadňuje plánování a snižuje zpoždění [10].

Mnoho pacientek užívá kombinovanou hormonální antikoncepci (CHC) v době své úvodní konzultace ohledně kryokonzervace oocytů [11]. Ve Spojených státech užívalo v letech 2017-2019 perorální antikoncepci přibližně 14 % žen ve věku 15-49 let [12]. Zatímco krátkodobé užívání CHC pravděpodobně nepoškozuje výtěžnost oocytů [13-15], dlouhodobé užívání CHC může vést k výraznému potlačení hypotalamo-hypofyzárně-ovariální osy, gonadotropinů a následně folikulárního vývoje. Studie prokázaly, že již po 3 měsících užívání CHC je oslabena reakce hypofýzy na gonadoliberin [16-18]. Pokud potlačení hypotalamo-hypofyzární osy v důsledku CHC zabrání postupu vývoje folikulů do antralního stadia, může dlouhodobé užívání také snížit počet folikulů citlivých na stimulaci exogenními gonadotropiny pro odběr oocytů, a tím celkovou výtěžnost oocytů. Pacientky mohou potřebovat další cykly a nést dodatečné náklady, aby dosáhly požadovaného počtu kryokonzervovaných oocytů.

Bylo dobře prokázáno, že markery ovariální rezervy (ORT) [19], konkrétně počet antrálních folikulů (AFC) a Anti-Müllerovský hormon (AMH), jsou dobrými prediktory výtěžnosti oocytů [20-22]. Stávající důkazy naznačují, že užívání CHC může potlačit a snížit tyto ukazatele ovariální rezervy o 20-30 % [23-24] prostřednictvím potlačení folikuly stimulujícího hormonu (FSH). Jedna studie zjistila, že dlouhodobé uživatelky CHC mohou zvýšit AMH o 53 % a AFC o 41 %, přičemž hodnoty se vrátí k normálu do 2 měsíců a poté nastane plató efekt [25]. Podobně další studie zjistila, že po vysazení dlouhodobé CHC na 2 měsíce došlo k průměrnému nárůstu AFC o 4 [26].

Celkově byly stávající literární údaje o asociaci mezi užíváním hormonální antikoncepce a koncentrací AMH historicky nekonzistentní [27-31], ale novější data s velkými vzorky [33], včetně systematického přehledu, dospěla k závěru, že hladiny AMH u žen užívajících CHC déle než 6 měsíců výrazně klesají s obnovou po vysazení [34]. Ženy v reprodukčním věku s nižšími percentily AMH výchozí hodnoty mohou zažít větší supresivní efekt z dlouhodobého užívání CHC, zatímco se spekuluje, že ty s vyššími percentily AMH výchozí hodnoty mohou zažít menší supresivní efekt [35].

Existuje množství observačních dat naznačujících, že dlouhodobé užívání CHC je spojeno s reverzibilním potlačením markerů ovariální rezervy, s biologickou plausibilitou, že to může maskovat „skutečný biologický potenciál“ vaječníků a případně vést k suboptimální výtěžnosti oocytů. Dosud však nebyly publikovány dostatečně silné prospektivní randomizované údaje hodnotící, zda by přerušení antikoncepce vedlo ke zlepšeným výsledkům. Takové postupy se již možná používají v centrech asistované reprodukce. Jednoduchý akt čekání na potenciál většího počtu oocytů má zřejmé, nízkorizikové kouzlo. Proto navrhujeme tento hodnotitelem zaslepený, randomizovaný klinický trial srovnávající 2měsíční přerušení antikoncepce s okamžitou kryokonzervací oocytů, s výtěžností oocytů jako primárním výsledkem.