En randomisert blindet kontrollert studie som vurderer hormonell optimalisering: Sen versus umiddelbar start etter avslutning av orale prevensjonsmidler i assistert reproduksjonsteknologi (HOLIDAY) (HOLIDAY)

Reproduktiv aldring hos kvinner er en kontinuerlig prosess som starter før fødselen og varer til overgangsalderen. Den primære mekanismen bak denne prosessen er uttømming av ovariepoolen av ikke-vekstfollikler (NGFer). Tidligere modeller, som den bifasisk-eksponentielle modellen [1], har postulert at kvinnelig fruktbarhet synker betydelig med alder, spesielt etter 32 år, og med en raskere hastighet etter 35 år [2,3]. Nyere modeller for ovarie follikulær uttømming forutsier ingen plutselig endring i nedbrytningshastighet, men derimot en konstant økende hastighet [4].

Med introduksjonen av vitrifisering [5] har eggfrysing blitt et kraftig verktøy for å bevare kvinnelig fruktbarhetspotensiale mot forventet gametuttømming. Samtidig, ettersom flere kvinner velger å utsette barnfødsel av ulike grunner, øker populariteten til planlagt eggpreservering [6-8]. Kontinuerlig optimalisering av protokoller har ført til forbedrede resultater med gode eggutbytter [9]. For kvinner som gjennomgår eggfrysing og ikke aktivt prøver å bli gravide, trenger ikke endometrieutvikling å synkroniseres med eggene. Derfor kan ovarie stimulering initieres uavhengig av menstruasjonssyklusens fase uten negativ innvirkning på eggutbytte eller kvalitet, noe som letter planlegging og reduserer forsinkelser [10].

Mange pasienter bruker kombinerte hormonelle prevensjonsmidler (CHC) ved tidspunktet for deres første eggfrysekonsultasjon [11]. I USA brukte omtrent 14% av kvinner i alderen 15-49 p-piller i 2017-2019 [12]. Mens kortvarig CHC-bruk sannsynligvis ikke er skadelig for eggutbytte [13-15], kan langvarig CHC-bruk føre til betydelig undertrykkelse av hypothalamisk-hypofyse-ovarie aksen, gonadotropiner, og dermed follikkelutvikling. Etter bare 3 måneders CHC-bruk har studier vist at hypofysens respons på gonadotropin-frigjørende hormon er dempet [16-18]. Hvis hypothalamisk-hypofyse undertrykkelse fra CHC forhindrer fremskritt i follikkelutvikling til antralstadiet, kan langvarig bruk også redusere antall follikler som er mottakelige for eksogen gonadotropin stimulering for egginnsamling og derav totalt eggutbytte. Pasienter kan trenge ytterligere sykluser og pådra seg ekstra kostnader for å oppnå ønsket antall kryokonserverte egg.

Det er godt dokumentert at markører for ORT [19], spesielt antral follikkeltelling (AFC) og Anti-Müller hormon (AMH), er gode prediktorer for eggutbytte [20-22]. Eksisterende bevis tyder på at CHC-bruk kan undertrykke og redusere disse målene for ovarie reserve med 20-30% [23-24] via undertrykkelse av follikkelstimulerende hormon (FSH). En studie fant at langvarige CHC-brukere kunne øke AMH med 53% og AFC med 41%, med verdier som returnerte til normalen innen 2 måneder og et platåeffekt deretter [25]. Tilsvarende fant en annen studie at etter å ha stoppet langvarig CHC-bruk i 2 måneder, var det en gjennomsnittlig økning i AFC på 4 [26].

Samlet sett har eksisterende litteratur om sammenhengen mellom hormonell prevensjonsbruk og AMH-konsentrasjon historisk sett vært inkonsistent [27-31], men nyere data med store utvalgsstørrelser [33], inkludert en systematisk gjennomgang, konkluderte med at AMH-nivåer hos kvinner som bruker CHC mer enn 6 måneder synes å synke markant med bedring etter opphør [34]. Kvinner i fruktbar alder med lavere AMH-prosentiler ved utgangspunktet kan oppleve en større undertrykkende effekt fra langvarig CHC-bruk, mens det spekuleres i at de med høyere AMH-prosentiler ved utgangspunktet kan oppleve en mindre undertrykkende effekt [35].

Det finnes rikelig med observasjonsdata som antyder at langvarig CHC-bruk er assosiert med reversibel undertrykkelse av ovarie reserve-markører, med biologisk plausibilitet for at dette i sin tur kan maskere de "sanne biologiske potensialet" til ovariene og muligens resultere i suboptimalt eggutbytte. Imidlertid finnes det ingen publiserte tilstrekkelig kraftige prospektive randomiserte data som evaluerer om et prevensjonsopphold vil føre til forbedrede resultater. Slike praksiser kan allerede finne sted i ART-sentre. Den enkle handlingen å vente på potensialet for flere egg har en åpenbar, lavrisiko appell. Derfor foreslår vi denne assessor-blindede, randomiserte kliniske studien som sammenligner et 2-måneders prevensjonsopphold med umiddelbar eggfrysing, med eggutbytte som primært utfallsmål.