Randomizowane, zaślepione, kontrolowane badanie oceniające optymalizację hormonalną: późne vs. natychmiastowe rozpoczęcie po odstawieniu doustnych środków antykoncepcyjnych w technologii wspomaganego rozrodu (HOLIDAY) (HOLIDAY)

Starzenie się układu rozrodczego u kobiet jest ciągłym procesem, który rozpoczyna się przed urodzeniem i trwa aż do menopauzy. Głównym mechanizmem stojącym za tym procesem jest wyczerpywanie się puli pęcherzyków jajnikowych niepodlegających wzrostowi (NGF). Wcześniejsze modele, takie jak model dwufazowo-wykładniczy [1], zakładały, że płodność kobiet znacząco spada wraz z wiekiem, wyraźnie po 32 roku życia, a z przyspieszoną szybkością po 35 roku życia [2,3]. Nowsze modele wyczerpywania się pęcherzyków jajnikowych przewidują brak nagłej zmiany w szybkości zaniku, lecz stale rosnącą szybkość [4].

Wraz z nadejściem witryfikacji [5], kriokonserwacja oocytów stała się potężnym narzędziem pomagającym zachować potencjał płodności kobiet przed przewidywanym wyczerpaniem gamet. Jednocześnie, gdy coraz więcej kobiet z różnych powodów decyduje się opóźnić macierzyństwo, planowana kriokonserwacja oocytów zyskuje na popularności [6-8]. Ciągła optymalizacja protokołów doprowadziła do poprawy wyników z dobrym uzyskiem oocytów [9]. Dla kobiet poddających się kriokonserwacji oocytów, które nie próbują akwnie zajść w ciążę, rozwój endometrium nie musi być synchronizowany z oocytami. Zatem stymulację jajników można rozpocząć niezależnie od fazy cyklu miesiączkowego bez negatywnego wpływu na uzysk lub jakość oocytów, ułatwiając tym samym planowanie i redukując opóźnienia [10].

Wiele pacjentek stosuje złożoną hormonalną antykoncepcję (CHC) w czasie ich wstępnej konsultacji dotyczącej kriokonserwacji oocytów [11]. W Stanach Zjednoczonych około 14% kobiet w wieku 15-49 lat stosowało doustne tabletki antykoncepcyjne (OCP) w latach 2017-2019 [12]. Podczas gdy krótki okres stosowania CHC prawdopodobnie nie jest szkodliwy dla uzysku oocytów [13-15], długotrwałe stosowanie CHC może prowadzić do znaczącego supresji osi podwzgórze-przysadka-jajnik, gonadotropin, a w konsekwencji rozwoju pęcherzyków. Po zaledwie 3 miesiącach stosowania CHC, badania wykazały, że odpowiedź przysadki na hormon uwalniający gonadotropiny jest osłabiona [16-18]. Jeśli supresja podwzgórzowo-przysadkowa spowodowana CHC zapobiega rozwojowi pęcherzyków do stadium antralnego, długotrwałe stosowanie może również obniżyć liczbę pęcherzyków podatnych na egzogenną stymulację gonadotropinami w celu pobrania oocytów, a zatem całkowity uzysk oocytów. Pacjentki mogą wymagać dodatkowych cykli i ponosić dodatkowe koszty, aby osiągnąć pożądaną liczbę kriokonserwowanych oocytów.

Dobrze udowodniono, że markery rezerwy jajnikowej (ORT) [19], w szczególności liczba pęcherzyków antralnych (AFC) i hormon anty-Müllerowski (AMH), są dobrymi predyktorami uzysku oocytów [20-22]. Istniejące dowody sugerują, że stosowanie CHC może tłumić i zmniejszać te wskaźniki rezerwy jajnikowej o 20-30% [23-24] poprzez supresję hormonu folikulotropowego (FSH). Jedno badanie wykazało, że długotrwałe użytkowniczki CHC mogły zwiększyć AMH o 53% i AFC o 41%, przy czym wartości wracały do normy w ciągu 2 miesięcy, a następnie obserwowano efekt plateau [25]. Podobnie, inne badanie wykazało, że po zaprzestaniu długotrwałego stosowania CHC na 2 miesiące, nastąpił średni wzrost AFC o 4 [26].

Ogólnie rzecz biorąc, istniejąca literatura dotycząca związku między stosowaniem hormonalnej antykoncepcji a stężeniem AMH historycznie była niespójna [27-31], ale nowsze dane z dużymi próbami [33], w tym przegląd systematyczny, wykazały, że poziomy AMH u kobiet stosujących CHC dłużej niż 6 miesięcy wydają się wyraźnie spadać z odzyskiem po odstawieniu [34]. Kobiety w wieku rozrodczym z niższymi percentylami AMH na początku mogą doświadczać większego efektu supresyjnego z powodu długotrwałego stosowania CHC, podczas gdy spekuluje się, że te z wyższymi percentylami AMH na początku mogą doświadczać mniejszego efektu supresyjnego [35].

Istnieje obfitość danych obserwacyjnych sugerujących, że długotrwałe stosowanie CHC wiąże się z odwracalną supresją markerów rezerwy jajnikowej, z biologiczną zasadnością, że to z kolei może maskować "prawdziwy potencjał biologiczny" jajników i możliwie skutkować suboptymalnym uzyskiem oocytów. Jednak do tej pory nie opublikowano odpowiednio silnych prospektywnych randomizowanych danych oceniających, czy przerwa w antykoncepcji prowadziłaby do lepszych wyników. Takie praktyki mogą już mieć miejsce w centrach ART. Sam akt oczekiwania na potencjał uzyskania większej liczby oocytów ma oczywisty, niskoryzykowy urok. Dlatego proponujemy to zaślepione dla oceniającego, randomizowane badanie kliniczne porównujące 2-miesięczną przerwę w antykoncepcji z natychmiastową kriokonserwacją oocytów, z uzyskiem oocytów jako wynikiem pierwszorzędowym.