Uno Studio Randomizzato in Doppio Cieco Controllato che Valuta l'Ottimizzazione Ormonale: Inizio Tardivo vs. Immediato Dopo l'Interruzione dei Contraccettivi Orali nella Tecnologia di Riproduzione Assistita (HOLIDAY) (HOLIDAY)

L'invecchiamento riproduttivo nelle donne è un processo continuo che inizia prima della nascita e si estende fino alla menopausa. Il meccanismo primario alla base di questo processo è l'esaurimento della riserva ovarica di follicoli non in crescita (NGF). Modelli precedenti, come il modello bifasico-esponenziale [1], hanno postulato che la fertilità femminile diminuisce marcatamente con l'età, significativamente dopo i 32 anni e con un tasso più accelerato dopo i 35 anni [2,3]. Nuovi modelli di deplezione follicolare ovarica non prevedono un cambiamento improvviso del tasso di decadimento ma piuttosto un tasso costantemente crescente [4].

Con l'avvento della vitrificazione [5], la crioconservazione degli ovociti è diventata uno strumento potente per aiutare a preservare il potenziale di fertilità femminile contro l'atteso esaurimento dei gameti. Allo stesso tempo, poiché sempre più donne scelgono di ritardare la gravidanza per varie ragioni, la crioconservazione programmata degli ovociti sta diventando sempre più popolare [6-8]. La continua ottimizzazione dei protocolli ha portato a risultati migliorati con buone rese di ovociti [9]. Per le donne che si sottopongono a crioconservazione degli ovociti e non stanno attivamente tentando di concepire, lo sviluppo endometriale non deve essere sincronizzato con gli ovociti. Pertanto, la stimolazione ovarica può essere avviata indipendentemente dalla fase del ciclo mestruale senza influire negativamente sulla resa o sulla qualità degli ovociti, facilitando così la programmazione e riducendo i ritardi [10].

Molte pazienti utilizzano contraccezione ormonale combinata (CHC) al momento della consulenza iniziale per la crioconservazione degli ovociti [11]. Negli Stati Uniti, circa il 14% delle donne di età compresa tra 15 e 49 anni utilizzava pillole contraccettive orali (OCP) nel 2017-2019 [12]. Sebbene un breve ciclo di esposizione alla CHC sia improbabile che sia dannoso per la resa di ovociti [13-15], l'uso a lungo termine della CHC può portare a una soppressione significativa dell'asse ipotalamo-ipofisi-ovaio, delle gonadotropine e, a sua volta, dello sviluppo follicolare. Dopo soli 3 mesi di uso di CHC, gli studi hanno dimostrato che la risposta ipofisaria all'ormone di rilascio delle gonadotropine è attenuata [16-18]. Se la soppressione ipotalamo-ipofisaria da CHC impedisce la progressione dello sviluppo follicolare fino allo stadio antrale, l'uso prolungato può anche ridurre il numero di follicoli suscettibili alla stimolazione con gonadotropine esogene per la raccolta di ovociti e quindi la resa totale di ovociti. Le pazienti potrebbero richiedere cicli aggiuntivi e sostenere costi supplementari per raggiungere il numero desiderato di ovociti crioconservati.

È stato ampiamente dimostrato che i marcatori di ORT [19], specificamente il conteggio dei follicoli antrali (AFC) e l'ormone antimülleriano (AMH), sono buoni predittori della resa di ovociti [20-22]. Le evidenze esistenti suggeriscono che l'uso di CHC può sopprimere e ridurre queste misure della riserva ovarica del 20-30% [23-24] attraverso la soppressione dell'ormone follicolo-stimolante (FSH). Uno studio ha rilevato che le utilizzatrici a lungo termine di CHC potrebbero aumentare l'AMH del 53% e l'AFC del 41%, con valori che ritornano alla normalità entro 2 mesi e un effetto plateau successivamente [25]. Allo stesso modo, un altro studio ha rilevato che dopo aver interrotto l'uso a lungo termine di CHC per 2 mesi, c'è stato un aumento medio di AFC di 4 [26].

In generale, la letteratura esistente riguardante l'associazione tra uso di contraccettivi ormonali e concentrazione di AMH è storicamente stata inconsistente [27-31] ma dati più recenti con ampi campioni [33], inclusa una revisione sistematica, hanno concluso che i livelli di AMH nelle donne che utilizzano CHC per più di 6 mesi sembrano diminuire marcatamente con recupero dopo l'interruzione [34]. Le donne in età riproduttiva con percentili di AMH più bassi al basale potrebbero sperimentare un maggiore effetto soppressivo dall'uso prolungato di CHC, mentre si ipotizza che quelle con percentili di AMH più alti al basale possano sperimentare un minore effetto soppressivo [35].

Esistono abbondanti dati osservazionali che suggeriscono che l'uso a lungo termine di CHC è associato a una soppressione reversibile dei marcatori della riserva ovarica, con plausibilità biologica che questo a sua volta possa mascherare il "vero potenziale biologico" delle ovaie e possibilmente risultare in una resa subottimale di ovociti. Tuttavia, ad oggi non sono stati pubblicati dati prospettici randomizzati adeguatamente potenti che valutino se una pausa contraccettiva porterebbe a risultati migliorati. Tali pratiche potrebbero già essere in atto nei centri di ART. Il semplice atto di attendere per il potenziale di più ovociti assume un ovvio, basso rischio di attrattiva. Pertanto, proponiamo questo studio clinico randomizzato in cieco per il valutatore che confronta una pausa contraccettiva di 2 mesi con la crioconservazione immediata degli ovociti, con la resa di ovociti come outcome primario.