Рандомизированное слепое контролируемое исследование оценки гормональной оптимизации: поздний vs. немедленный старт после отмены оральных контрацептивов в вспомогательных репродуктивных технологиях (HOLIDAY) (HOLIDAY)

Репродуктивное старение у женщин - это непрерывный процесс, который начинается до рождения и продолжается до менопаузы. Основной механизм этого процесса - истощение овариального резерва нефолликулярных фолликулов (NGFs). Предыдущие модели, такие как бифазно-экспоненциальная модель [1], постулировали, что женская фертильность заметно снижается с возрастом, значительно после 32 лет и с более ускоренной скоростью после 35 лет [2,3]. Новые модели истощения овариальных фолликулов предсказывают не внезапное изменение скорости снижения, а постоянно увеличивающуюся скорость [4].

С появлением витрификации [5] криоконсервация ооцитов стала мощным инструментом для сохранения потенциала женской фертильности от ожидаемого истощения гамет. В то же время, поскольку все больше женщин по разным причинам выбирают отсрочку деторождения, плановая криоконсервация ооцитов становится все более популярной [6-8]. Продолжающаяся оптимизация протоколов привела к улучшению результатов с хорошим выходом ооцитов [9]. Для женщин, проходящих криоконсервацию ооцитов, которые не пытаются активно зачать, развитие эндометрия не нужно синхронизировать с ооцитами. Таким образом, стимуляцию яичников можно начинать независимо от фазы менструального цикла без отрицательного влияния на выход или качество ооцитов, тем самым облегчая планирование и сокращая задержки [10].

Многие пациентки используют комбинированную гормональную контрацепцию (КГК) во время первоначальной консультации по криоконсервации ооцитов [11]. В Соединенных Штатах около 14% женщин в возрасте 15-49 лет использовали оральные контрацептивные таблетки (ОКП) в 2017-2019 годах [12]. Хотя кратковременный прием КГК вряд ли будет вредным для выхода ооцитов [13-15], длительное использование КГК может привести к значительному подавлению гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, гонадотропинов и, в свою очередь, фолликулярного развития. После всего 3 месяцев использования КГК исследования показали, что реакция гипофиза на гонадотропин-рилизинг-гормон притупляется [16-18]. Если подавление гипоталамо-гипофизарной системы от КГК предотвращает прогрессирование развития фолликулов до антральной стадии, длительное использование также может снизить количество фолликулов, восприимчивых к экзогенной гонадотропиновой стимуляции для сбора ооцитов и, следовательно, общий выход ооцитов. Пациенткам могут потребоваться дополнительные циклы и понести дополнительные расходы для достижения желаемого количества криоконсервированных ооцитов.

Было хорошо продемонстрировано, что маркеры ORT [19], в частности, количество антральных фолликулов (AFC) и антимюллеров гормон (AMH), являются хорошими предикторами выхода ооцитов [20-22]. Существующие данные свидетельствуют о том, что использование КГК может подавлять и уменьшать эти показатели овариального резерва на 20-30% [23-24] посредством подавления фолликулостимулирующего гормона (FSH). Одно исследование показало, что длительное использование КГК может увеличить AMH на 53% и AFC на 41%, причем значения возвращаются к норме в течение 2 месяцев с эффектом плато впоследствии [25]. Аналогично, другое исследование показало, что после прекращения длительного использования КГК в течение 2 месяцев наблюдалось среднее увеличение AFC на 4 [26].

В целом, существующая литература относительно связи между использованием гормональных контрацептивов и концентрацией AMH исторически была противоречивой [27-31], но более recentние данные с большими размерами выборки [33], включая систематический обзор, заключили, что уровни AMH у женщин, использующих КГК более 6 месяцев, по-видимому, заметно снижаются с восстановлением после прекращения приема [34]. Женщины репродуктивного возраста с более низкими перцентилями AMH на исходном уровне могут испытывать большее супрессивное действие от длительного использования КГК, в то время как предполагается, что те с более высокими перцентилями AMH на исходном уровне могут испытывать меньшее супрессивное действие [35].

Существуют многочисленные наблюдательные данные, предполагающие, что длительное использование КГК связано с обратимым подавлением маркеров овариального резерва, с биологической правдоподобностью того, что это, в свою очередь, может маскировать "истинный биологический потенциал" яичников и возможно приводить к субоптимальному выходу ооцитов. Однако на сегодняшний день нет опубликованных адекватно мощных проспективных рандомизированных данных, оценивающих, приведет ли перерыв в контрацепции к улучшению результатов. Такие практики, возможно, уже имеют место в центрах ВРТ. Простой акт ожидания потенциально большего количества ооцитов имеет очевидную, низкорисковую привлекательность. Поэтому мы предлагаем это слепое для оценщика рандомизированное клиническое испытание, сравнивающее 2-месячный перерыв в контрацепции с немедленной криоконсервацией ооцитов, с выходом ооцитов в качестве первичного исхода.