En Randomiseret Blindet Kontrolleret Undersøgelse, der Vurderer Hormonoptimering: Sen vs. Umiddelbar Start Efter Ophør af P-piller i Assisteret Reproduktionsteknologi (HOLIDAY) (HOLIDAY)

Reproduktiv aldring hos kvinder er en kontinuerlig proces, der begynder før fødslen og fortsætter indtil overgangsalderen. Den primære mekanisme bag denne proces er udtømningen af ovariepoolen af ikke-voksende follikler (NGF'er). Tidligere modeller, såsom den tofasede eksponentielle model [1], har postuleret, at kvindelig frugtbarhed falder markant med alderen, betydeligt efter 32 års alderen og med en mere accelereret hastighed efter 35 års alderen [2,3]. Nyere modeller for ovarie follikulær udtømning forudsiger ingen pludselig ændring i henfaldshastigheden, men derimod en konstant stigende hastighed [4].

Med fremkomsten af vitrifikation [5] er oocytkonservering blevet et kraftfuldt værktøj til at bevare kvindelig frugtbarhedspotentiale mod forventet gametudtømning. Samtidig, da flere kvinder vælger at udsætte barnfødsel af forskellige årsager, planlagt oocytbevaring stiger i popularitet [6-8]. Kontinuerlig optimering af protokoller har ført til forbedrede resultater med gode oocytudbytter [9]. For kvinder, der gennemgår oocytkonservering og ikke aktivt forsøger at blive gravide, behøver endometrieudvikling ikke at synkroniseres med oocytterne. Derfor kan ovarie stimulering igangsættes uanset menstruationscyklusens fase uden negativ indvirkning på oocytudbytte eller kvalitet, hvilket letter planlægning og reducerer forsinkelser [10].

Mange patienter bruger kombineret hormonprævention (CHC) på tidspunktet for deres første oocytkonserveringskonsultation [11]. I USA brugte omkring 14% af kvinder i alderen 15-49 p-piller i 2017-2019 [12]. Mens en kortvarig CHC-eksponering sandsynligvis ikke er skadelig for oocytudbyttet [13-15], kan længerevarende CHC-brug føre til signifikant undertrykkelse af den hypothalamisk-hypofyse-ovarie akse, gonadotropiner og dermed follikulær udvikling. Efter kun 3 måneders CHC-brug har undersøgelser vist, at hypofysens respons på gonadotropin-frigivende hormon er dæmpet [16-18]. Hvis hypothalamisk-hypofyse undertrykkelse fra CHC forhindrer fremskridt af follikeludvikling til antralstadiet, kan langvarig brug også reducere antallet af follikler modtagelige for exogen gonadotropinstimulering til oocytsamling og dermed det samlede oocytudbytte. Patienter kan kræve yderligere cyklusser og pådrage sig ekstra omkostninger for at opnå det ønskede antal kryokonserverede oocytter.

Det er veldemonsteret, at markører for ORT [19], specifikt antral follikeltælling (AFC) og Anti-Müllerisk hormon (AMH), er gode prædiktorer for oocytudbytte [20-22]. Eksisterende evidens tyder på, at CHC-brug kan undertrykke og reducere disse mål for ovarie reserve med 20-30% [23-24] via undertrykkelse af follikelstimulerende hormon (FSH). Én undersøgelse fandt, at langtidsbrugere af CHC kunne øge AMH med 53% og AFC med 41%, med værdier, der vendte tilbage til normalen inden for 2 måneder og et plateau-effekt derefter [25]. Tilsvarende fandt en anden undersøgelse efter ophør med langvarigt CHC-brug i 2 måneder en gennemsnitlig stigning i AFC på 4 [26].

Overordnet set har eksisterende litteratur vedrørende sammenhængen mellem hormonpræventionsbrug og AMH-koncentration historisk været inkonsistent [27-31], men nyere data med store stikprøvestørrelser [33], inklusive en systematisk gennemgang, konkluderede, at AMH-niveauer hos kvinder, der bruger CHC i mere end 6 måneder, synes at falde markant med genopretning efter ophør [34]. Kvinder i reproduktiv alder med lavere AMH-percentiler ved baseline kan opleve en større undertrykkende effekt fra langvarigt CHC-brug, mens det spekuleres i, at dem med højere AMH-percentiler ved baseline kan opleve en mindre undertrykkende effekt [35].

Der er rigelige observationsdata, der tyder på, at langvarigt CHC-brug er associeret med reversibel undertrykkelse af ovariereservemarkører, med biologisk plausibilitet for, at dette til gengæld kan maskere ovariernes "sandt biologiske potentiale" og muligvis resultere i suboptimalt oocytudbytte. Men indtil nu er der ikke publiceret tilstrækkeligt kraftfulde prospektive randomiserede data, der evaluerer, om en præventionspause ville føre til forbedrede resultater. Sådanne praksisser kan allerede finde sted på ART-centre. Den enkle handling at vente på potentialet for flere oocytter har en indlysende, lavrisikotiltrækning. Derfor foreslår vi denne assessor-blindede, randomiserede kliniske trial, der sammenligner en 2-måneders præventionspause med øjeblikkelig oocytkonservering, med oocytudbytte som primært outcome.