Satunnainen sokeistettu kontrolloitu tutkimus, joka arvioi hormonaalista optimointia: myöhäinen vs. välitön aloitus suun kautta otettavan ehkäisyn keskeyttämisen jälkeen avustetussa hedelmöityshoidossa (HOLIDAY) (HOLIDAY)

Naisten lisääntymisikääntyminen on jatkuva prosessi, joka alkaa ennen syntymää ja jatkuu vaihdevuosiin saakka. Tämän prosessin taustalla oleva päämekanismi on munasarjojen ei-kasvavien follikkelien (NGF) varantojen väheneminen. Aikaisemmat mallit, kuten kaksivaiheinen eksponentiaalinen malli [1], ovat olettaneet, että naisen hedelmällisyys laskee huomattavasti iän myötä, merkittävästi 32 vuoden iän jälkeen ja nopeampaa vauhtia 35 vuoden iän jälkeen [2,3]. Uudemmat munasarjan follikkelien vähenemismallit ennustavat, että hajoamisnopeudessa ei tapahdu äkillistä muutosta, vaan nopeus kasvaa jatkuvasti [4].

Vitrifikaation [5] keksimisen myötä munasolujen kylmäsäilytys on tullut tehokkaaksi työkaluksi naisten hedelmällisyyden säilyttämiseksi odotettua sukusolujen ehtymistä vastaan. Samaan aikaan, kun yhä useammat naiset valitsevat lasten hankinnan lykkäämisen eri syistä, suunniteltu munasolujen säilyttäminen on yleistymässä [6-8]. Protokollojen jatkuva optimointi on johtanut parantuneisiin tuloksiin hyvillä munasolusaantoilla [9]. Naisille, jotka käyvät läpi munasolujen kylmäsäilytystä eivätkä ole aktiivisesti yrittämässä tulla raskaaksi, kohdun limakalvon kehitystä ei tarvitse synkronoida munasolujen kanssa. Siksi munasarjojen stimulaatio voidaan aloittaa riippumatta kuukautiskiertovaiheesta vaikuttamatta haitallisesti munasolusaantoon tai -laatuun, mikä helpottaa aikataulutusta ja vähentää viivästyksiä [10].

Monet potilaat käyttävät yhdistelmäistä hormonaalista ehkäisyä (CHC) ensimmäisen munasolujen kylmäsäilytyskonsultaationsa aikana [11]. Yhdysvalloissa noin 14 % 15-49-vuotiaista naisista käytti ehkäisypillereitä (OCP) vuosina 2017-2019 [12]. Vaikka lyhytaikainen CHC-käyttö ei todennäköisesti ole haitallista munasolusaannolle [13-15], pitkäaikainen CHC-käyttö voi johtaa merkittävään aivolisäkkeen-munasarjojen akselin, gonadotropiinien ja siten follikkelien kehityksen tukahduttamiseen. Vain 3 kuukauden CHC-käytön jälkeen tutkimukset ovat osoittaneet, että aivolisäkkeen vaste gonadotropiinia vapauttavaan hormoniin on vaimennettu [16-18]. Jos CHC:n aiheuttama aivolisäkkeen-munasarjojen akselin tukahduttaminen estää follikkelien kehityksen etenemisen antriseen vaiheeseen, pitkäaikainen käyttö voi myös vähentää ulkoiselle gonadotropiinistimulaatiolle alttiiden follikkelien määrää munasolujen keräämistä varten ja siten kokonaismunasolusaantoa. Potilaat saattavat tarvita lisäkierroksia ja aiheuttaa lisäkustannuksia halutun määrän kylmäsäilytettyjä munasoluja saavuttaakseen.

On hyvin osoitettu, että munasarjojen varantojen testauksen (ORT) [19] markkerit, erityisesti antristen follikkelien lukumäärä (AFC) ja Anti-Müller-hormoni (AMH), ovat hyviä ennustajia munasolusaannolle [20-22]. Olemassa olevat todisteet viittaavat siihen, että CHC-käyttö voi vähentää näitä munasarjojen varannon mittareita 20-30 % follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tukahduttamisen kautta [23-24]. Yksi tutkimus havaitsi, että pitkäaikainen CHC-käyttäjä voi kasvattaa AMH:ta 53 % ja AFC:ta 41 %, arvojen palatessa normaaliksi 2 kuukauden kuluessa ja tasaantuen sen jälkeen [25]. Vastaavasti toinen tutkimus havaitsi, että pitkäaikaisen CHC-käytön lopettamisen jälkeen 2 kuukaudessa AFC kasvoi keskimäärin 4:llä [26].

Kaiken kaikkiaan olemassa oleva kirjallisuus hormonaalisen ehkäisyn käytön ja AMH-pitoisuuden välisestä yhteydestä on historiallisesti ollut epäjohdonmukaista [27-31], mutta uudemmat suurten otoskokoja sisältävät aineistot [33], mukaan lukien systemaattinen katsaus, päättelivät, että naisten, jotka käyttävät CHC:ta yli 6 kuukautta, AMH-tasot näyttävät laskevan merkittävästi palautuen käytön lopettamisen jälkeen [34]. Lisääntymisikäisillä naisilla, joilla on alhaisemmat AMH-prosenttipisteet lähtöarvona, voi olla suurempi tukahduttava vaikutus pitkittyneestä CHC-käytöstä, kun taas arvellaan, että niillä, joilla on korkeammat AMH-prosenttipisteet lähtöarvona, voi olla pienempi tukahduttava vaikutus [35].

On runsaasti havainnoivaa aineistoa, joka viittaa siihen, että pitkäaikainen CHC-käyttö liittyy kääntyvään munasarjojen varannon markkerien tukahduttamiseen, biologisella uskottavuudella, että tämä puolestaan voi peittää munasarjojen "todellisen biologisen potentiaalin" ja mahdollisesti johtaa aloptimaaliseen munasolusaantoon. Kuitenkaan tähän mennessä ei ole julkaistu riittävän voimakkaita prospektiivisia satunnaistettuja aineistoja, jotka arvioisivat, johtaisiko ehkäisyn tauko parantuneisiin tuloksiin. Tällaisia käytäntöjä saattaa jo olla käytössä ART-keskuksissa. Yksinkertainen odottaminen mahdollisuuden saada enemmän munasoluja sisältää itsestään selkeän, matalan riskin vetovoiman. Siksi ehdotamme tätä arvioijasokeaa, satunnaistettua kliinistä koetta, joka vertaa 2 kuukauden ehkäisytaukoa välittömään munasolujen kylmäsäilytykseen, munasolusaantoa ollessa ensisijainen lopputulos.