Eine randomisierte, verbindete kontrollierte Studie zur Bewertung der hormonellen Optimierung: Später versus sofortiger Beginn nach Absetzen oraler Kontrazeptiva in der assistierten Reproduktionstechnologie (HOLIDAY) (HOLIDAY)

Die reproduktive Alterung bei Frauen ist ein kontinuierlicher Prozess, der vor der Geburt beginnt und bis zur Menopause andauert. Der primäre Mechanismus hinter diesem Prozess ist die Erschöpfung des ovariellen Pools nichtwachsender Follikel (NGFs). Frühere Modelle wie das biphasisch-exponentielle Modell [1] postulierten, dass die weibliche Fruchtbarkeit mit dem Alter deutlich abnimmt, signifikant nach dem 32. Lebensjahr und mit einer beschleunigten Rate nach dem 35. Lebensjahr [2,3]. Neuere Modelle der ovariellen Follikeldepletion sagen keine plötzliche Änderung der Abbaurate voraus, sondern eine konstant zunehmende Rate [4].

Mit der Einführung der Vitrifikation [5] ist die Eizellenkryokonservierung zu einem wirksamen Instrument geworden, um das weibliche Fruchtbarkeitspotenzial gegen den erwarteten Gametenverlust zu erhalten. Gleichzeitig gewinnt die geplante Eizellenkonservierung an Popularität, da immer mehr Frauen aus verschiedenen Gründen die Kindergeburt aufschieben [6-8]. Die kontinuierliche Optimierung von Protokollen hat zu verbesserten Ergebnissen mit guten Eizellenausbeuten geführt [9]. Für Frauen, die sich einer Eizellenkryokonservierung unterziehen und nicht aktiv versuchen, schwanger zu werden, muss die Endometriumentwicklung nicht mit den Eizellen synchronisiert werden. Daher kann die ovarielle Stimulation unabhängig von der Phase des Menstruationszyklus eingeleitet werden, ohne die Eizellenausbeute oder -qualität negativ zu beeinflussen, was die Terminplanung erleichtert und Verzögerungen reduziert [10].

Viele Patientinnen verwenden kombinierte hormonelle Kontrazeptiva (CHC) zum Zeitpunkt ihrer ersten Beratung zur Eizellenkryokonservierung [11]. In den USA verwendeten etwa 14% der Frauen im Alter von 15-49 Jahren in den Jahren 2017-2019 orale Kontrazeptiva (OCPs) [12]. Während eine kurzfristige CHC-Exposition wahrscheinlich nicht nachteilig für die Eizellenausbeute ist [13-15], kann eine langfristige CHC-Anwendung zu einer signifikanten Unterdrückung der hypothalamisch-hypophysär-ovariellen Achse, der Gonadotropine und damit der Follikelentwicklung führen. Bereits nach nur 3 Monaten CHC-Anwendung haben Studien gezeigt, dass die Hypophysenreaktion auf Gonadotropin-Releasing-Hormon abgeschwächt ist [16-18]. Wenn die hypothalamisch-hypophysäre Suppression durch CHC die Fortschritte der Follikelentwicklung bis zum Antralstadium verhindert, kann eine längere Anwendung auch die Anzahl der Follikel verringern, die für eine exogene Gonadotropin-Stimulation zur Eizellgewinnung anfällig sind, und damit die Gesamteizellenausbeute. Patientinnen benötigen möglicherweise zusätzliche Zyklen und verursachen zusätzliche Kosten, um die gewünschte Anzahl kryokonservierter Eizellen zu erreichen.

Es wurde gut demonstriert, dass Marker der Ovarialreservetests (ORT) [19], insbesondere die Antralfollikelzahl (AFC) und das Anti-Müller-Hormon (AMH), gute Prädiktoren für die Eizellenausbeute sind [20-22]. Bestehende Evidenz deutet darauf hin, dass CHC-Anwendung diese Maße der ovariellen Reserve durch Unterdrückung des follikelstimulierenden Hormons (FSH) um 20-30% supprimieren und verringern kann [23-24]. Eine Studie fand heraus, dass Langzeit-CHC-Anwenderinnen AMH um 53% und AFC um 41% steigern konnten, wobei die Werte innerhalb von 2 Monaten zur Normalität zurückkehrten und danach einen Plateau-Effekt zeigten [25]. Ebenso fand eine andere Studie nach Absetzen der Langzeit-CHC-Anwendung für 2 Monate einen durchschnittlichen AFC-Anstieg von 4 [26].

Insgesamt war die bestehende Literatur über den Zusammenhang zwischen hormoneller Kontrazeption und AMH-Konzentration historisch inkonsistent [27-31], aber neuere Daten mit großen Stichprobenumfängen [33], einschließlich eines systematischen Reviews, schlossen, dass AMH-Spiegel bei Frauen, die CHC länger als 6 Monate verwenden, deutlich abnehmen mit Erholung nach Absetzen [34]. Frauen im reproduktiven Alter mit niedrigeren AMH-Perzentilen zu Beginn könnten einen stärkeren supprimierenden Effekt durch langfristige CHC-Anwendung erfahren, während spekuliert wird, dass diejenigen mit höheren AMH-Perzentilen zu Beginn einen geringeren supprimierenden Effekt erfahren könnten [35].

Es gibt reichlich Beobachtungsdaten, die nahelegen, dass langfristige CHC-Anwendung mit reversibler Suppression von Ovarialreserve-Markern assoziiert ist, mit biologischer Plausibilität, dass dies wiederum das "wahre biologische Potenzial" der Ovarien maskieren und möglicherweise zu suboptimaler Eizellenausbeute führen könnte. Bisher gibt es jedoch keine veröffentlichten, ausreichend aussagekräftigen prospektiven randomisierten Daten, die bewerten, ob eine Kontrazeptivpause zu verbesserten Ergebnissen führen würde. Solche Praktiken könnten bereits in ART-Zentren stattfinden. Der einfache Akt des Wartens auf das Potenzial für mehr Eizellen hat eine offensichtliche, niedrigrisikobehaftete Anziehungskraft. Daher schlagen wir diese beurteilerverbündete, randomisierte klinische Studie vor, die eine 2-monatige Kontrazeptivpause mit sofortiger Eizellenkryokonservierung vergleicht, mit Eizellenausbeute als primärem Endpunkt.