En Randomiserad Blindad Kontrollerad Studie som Utvärderar Hormonell Optimering: Sen vs. Omedelbar Start Efter Upphörande av Orala Preventivmedel i Assisterad Reproduktionsteknik (HOLIDAY) (HOLIDAY)

Reproduktiv åldrande hos kvinnor är en kontinuerlig process som börjar före födseln och fortsätter till menopausen. Den primära mekanismen bakom denna process är uttömningen av äggstockarnas förråd av icke-växande folliklar (NGFs). Tidigare modeller, såsom den bifasisk-exponentiella modellen [1], har postulerat att kvinnlig fertilitet minskar markant med åldern, betydligt efter 32 års ålder och med en snabbare takt efter 35 års ålder [2,3]. Nyare modeller för äggfollikeluttömning förutsäger ingen plötslig förändring i nedbrytningshastighet utan snarare en konstant ökande hastighet [4].

Med framväxten av vitrifikation [5] har äggfrysning blivit ett kraftfullt verktyg för att bevara kvinnlig fertilitetspotential mot förväntad gamututtömning. Samtidigt som fler kvinnor av olika skäl väljer att skjuta upp barnafödandet ökar planerad äggfrysning i popularitet [6-8]. Fortsatt optimering av protokoll har lett till förbättrade resultat med god äggutbyte [9]. För kvinnor som genomgår äggfrysning och inte aktivt försöker bli gravida behöver endometrieutvecklingen inte synkroniseras med äggen. Därför kan ovariell stimulering inledas oavsett menstruationscykelns fas utan negativ inverkan på äggutbyte eller kvalitet, vilket underlättar schemaläggning och minskar förseningar [10].

Många patienter använder kombinerade hormonella preventivmedel (CHC) vid sin första konsultation för äggfrysning [11]. I USA använde cirka 14% av kvinnor i åldern 15-49 år p-piller (OCPs) under 2017-2019 [12]. Även om en kort tids CHC-användning troligen inte är skadlig för äggutbytet [13-15], kan långvarig CHC-användning leda till betydande undertryckning av hypotalamus-hypofys-äggstocksaxeln, gonadotropiner och i förlängningen follikelutveckling. Redan efter 3 månaders CHC-användning har studier visat att hypofysens svar på gonadotropin-frisättande hormon dämpas [16-18]. Om hypotalamus-hypofys-undertryckning från CHC förhindrar framsteg i follikelutveckling till antralstadiet, kan långvarig användning även minska antalet folliklar som är mottagliga för exogen gonadotropinstimulering för ägginsamling och därmed totalt äggutbyte. Patienter kan behöva ytterligare cykler och ådra sig extra kostnader för att uppnå önskat antal frysta ägg.

Det har väl dokumenterats att markörer för ORT [19], specifikt antral follikelräkning (AFC) och Anti-Mülleriskt hormon (AMH), är bra prediktorer för äggutbyte [20-22]. Befintliga bevis tyder på att CHC-användning kan undertrycka och minska dessa mått på äggreserv med 20-30% [23-24] via undertryckning av follikelstimulerande hormon (FSH). En studie fann att långvariga CHC-användare kunde öka AMH med 53% och AFC med 41%, med värden som återgick till normalt inom 2 månader och en platåeffekt därefter [25]. På samma sätt fann en annan studie efter att ha slutat med långvarig CHC-användning i 2 månader en genomsnittlig ökning i AFC med 4 [26].

Sammantaget har befintlig litteratur om sambandet mellan hormonellt preventivmedelsanvändning och AMH-koncentration historiskt varit inkonsekvent [27-31] men nyare data med stora urvalsstorlekar [33], inklusive en systematisk översikt, drog slutsatsen att AMH-nivåer hos kvinnor som använder CHC mer än 6 månader verkar markant minska med återhämtning efter avbrott [34]. Kvinnor i reproduktionsåldern med lägre AMH-percentiler vid baslinjen kan uppleva en större undertryckande effekt från långvarig CHC-användning, medan det spekuleras att de med högre AMH-percentiler vid baslinjen kan uppleva en mindre undertryckande effekt [35].

Det finns rikligt med observationsdata som tyder på att långvarig CHC-användning är förknippad med reversibel undertryckning av äggreservmarkörer, med biologisk plausibilitet att detta i sin tur kan dölja äggstockarnas "sanna biologiska potential" och eventuellt resultera i suboptimalt äggutbyte. Men hittills finns inga publicerade adekvata prospektiva randomiserade data som utvärderar om ett preventivmedelsuppehåll skulle leda till förbättrade resultat. Sådana metoder kan redan förekomma på ART-centra. Den enkla handlingen att vänta på potentialen för fler ägg har ett uppenbart, lågriskappell. Därför föreslår vi denna bedömare-blindade, randomiserade kliniska prövning som jämför ett 2-månaders preventivmedelsuppehåll med omedelbar äggfrysning, med äggutbyte som primärt utfall.