Um Ensaio Controlado Randomizado e Cego a Avaliar a Otimização Hormonal: Início Tardio vs. Imediato Após Interrupção de Contraceptivos Orais em Tecnologia de Reprodução Medicamente Assistida (HOLIDAY) (HOLIDAY)

O envelhecimento reprodutivo nas mulheres é um processo contínuo que começa antes do nascimento e estende-se até à menopausa. O principal mecanismo por trás deste processo é a depleção da reserva ovariana de folículos não em crescimento (NGFs). Modelos anteriores, como o modelo bifásico-exponencial [1], postularam que a fertilidade feminina diminui significativamente com a idade, notavelmente após os 32 anos, e com uma taxa mais acelerada após os 35 anos [2,3]. Modelos mais recentes de depleção folicular ovariana preveem não uma mudança súbita na taxa de declínio, mas sim uma taxa constantemente crescente [4].

Com o advento da vitrificação [5], a criopreservação de ovócitos tornou-se uma ferramenta poderosa para ajudar a preservar o potencial de fertilidade feminina face à antecipada exaustão de gâmetas. Ao mesmo tempo, à medida que mais mulheres optam por adiar a maternidade por várias razões, a preservação planeada de ovócitos está a aumentar em popularidade [6-8]. A contínua otimização de protocolos levou a melhores resultados com bons rendimentos de ovócitos [9]. Para mulheres submetidas a criopreservação de ovócitos que não estão ativamente a tentar conceber, o desenvolvimento endometrial não precisa de ser sincronizado com os ovócitos. Assim, a estimulação ovariana pode ser iniciada independentemente da fase do ciclo menstrual sem afetar adversamente o rendimento ou a qualidade dos ovócitos, facilitando assim o agendamento e reduzindo atrasos [10].

Muitas doentes estão a utilizar contraceção hormonal combinada (CHC) no momento da sua consulta inicial de criopreservação de ovócitos [11]. Nos Estados Unidos, cerca de 14% das mulheres com idades entre 15-49 anos estavam a usar pílulas contracetivas orais (OCPs) em 2017-2019 [12]. Embora um curto período de exposição à CHC seja pouco provável que seja prejudicial para o rendimento de ovócitos [13-15], o uso de CHC a longo prazo pode levar a uma supressão significativa do eixo hipotálamo-hipófise-ovárico, gonadotrofinas e, por sua vez, do desenvolvimento folicular. Após apenas 3 meses de uso de CHC, estudos demonstraram que a resposta pituitária à hormona libertadora de gonadotrofinas está atenuada [16-18]. Se a supressão hipotálamo-hipofisária da CHC impedir a progressão do desenvolvimento folicular para a fase antral, o uso prolongado também pode diminuir o número de folículos suscetíveis à estimulação com gonadotrofinas exógenas para colheita de ovócitos e, portanto, o rendimento total de ovócitos. As doentes podem necessitar de ciclos adicionais e incorrer em custos extras para alcançar o número desejado de ovócitos criopreservados.

Está bem demonstrado que os marcadores de ORT [19], especificamente, a contagem de folículos antrais (AFC) e a hormona anti-Mülleriana (AMH) são bons preditores do rendimento de ovócitos [20-22]. Evidência existente sugere que o uso de CHC pode suprimir e diminuir estas medidas da reserva ovariana em 20-30% [23-24] através da supressão da hormona folículo-estimulante (FSH). Um estudo descobriu que utilizadoras de CHC a longo prazo poderiam aumentar a AMH em 53% e a AFC em 41%, com valores a regressarem ao normal dentro de 2 meses e um efeito de plateau daí em diante [25]. Da mesma forma, outro estudo descobriu que após parar o uso de CHC a longo prazo durante 2 meses, houve um aumento médio na AFC de 4 [26].

Globalmente, a literatura existente sobre a associação entre o uso de contracetivos hormonais e a concentração de AMH tem historicamente sido inconsistente [27-31], mas dados mais recentes com grandes amostras [33], incluindo uma revisão sistemática, concluíram que os níveis de AMH em mulheres que usam CHC há mais de 6 meses parecem diminuir acentuadamente, com recuperação após a descontinuação [34]. Mulheres em idade reprodutiva com percentis de AMH mais baixos na linha de base podem experienciar um maior efeito supressivo do uso prolongado de CHC, enquanto se especula que aquelas com percentis de AMH mais altos na linha de base podem experienciar um efeito supressivo menor [35].

Existem dados observacionais abundantes sugerindo que o uso de CHC a longo prazo está associado a uma supressão reversível dos marcadores de reserva ovariana, com plausibilidade biológica de que isto pode, por sua vez, mascarar o "verdadeiro potencial biológico" dos ovários e possivelmente resultar em rendimento subótimo de ovócitos. No entanto, até à data não existem dados prospetivos randomizados publicados adequadamente dimensionados a avaliar se uma pausa contracetiva levaria a melhores resultados. Tais práticas podem já estar a ocorrer em centros de ART. O simples ato de esperar pelo potencial de mais ovócitos assume um apelo óbvio e de baixo risco. Portanto, propomos este ensaio clínico randomizado com avaliador cego, comparando uma pausa contracetiva de 2 meses com a criopreservação imediata de ovócitos, tendo o rendimento de ovócitos como resultado primário.