Une étude du TSRA-196 chez les adultes présentant un déficit en alpha-1 antitrypsine (AATD) de type PiZZ

Critères d'inclusion :

• Hommes ou femmes âgés de 18 à 70 ans inclusivement au moment de la signature du consentement éclairé
• Indice de masse corporelle de 18 à 37 kg/m² inclusivement
• Diagnostic confirmé de DAA et génotype PiZZ
• Au moins une mesure antérieure du taux sanguin total d'AAT < 11 µmol/L
• Non-fumeur depuis au moins 6 mois avant le dépistage et doit rester non-fumeur pendant toute la durée de l'étude
• Soit naïf de tout traitement AAT, soit sevré de tous les traitements expérimentaux ou approuvés modifiant les niveaux d'AAT pendant 5 demi-vies ou au moins 4 semaines, selon la période la plus longue, avant l'administration de TSRA-196

Parties 1A et 2A (maladie pulmonaire DAA sans ou avec fibrose hépatique minime)

• Maladie pulmonaire cliniquement significative, définie comme 1) des signes d'emphysème ou de bronchectasie par tomodensitométrie ou 2) DLCO < 70 % de la valeur prédite ou 3) VEMS1 < 80 %
• VEMS1 ≥ 35 %
• Score de fibrose METAVIR F0 ou F1 confirmé par biopsie hépatique au dépistage, ou mesure de rigidité hépatique par FibroScan ≤ 7 kPa au dépistage
• Score d'indice FIB-4 ≤ 3,25 au dépistage
• ALT et/ou AST < LSN au dépistage

Parties 1B et 2B (maladie hépatique DAA avec fibrose hépatique significative ou sévère, avec ou sans maladie pulmonaire DAA)

• Score de fibrose METAVIR F2 ou F3 confirmé par biopsie hépatique au dépistage. Une biopsie hépatique réalisée dans les 12 mois précédant le dépistage est acceptable comme substitut.
• Mesure de rigidité hépatique par FibroScan > 7 et ≤ 15 kPa au dépistage
• ALT et/ou AST < 2 x LSN au dépistage

Critères d'exclusion :

• Présence de variation génétique dans le gène SERPINA1 pouvant perturber la fonction de TSRA-196, déterminée par le génotypage de dépistage
• Antécédents de maladie hépatique non liée à la DAA, ou antécédents ou signes cliniques de cirrhose
• Maladie pulmonaire significative non attribuable aux manifestations de la DAA, selon l'appréciation de l'investigateur
• Antécédents d'une ou plusieurs hospitalisations due(s) à une exacerbation sévère de la maladie pulmonaire sous-jacente durant l'année précédant le dépistage ou avoir reçu des antibiotiques IV pour le traitement d'une infection pulmonaire dans les 6 mois précédant le dépistage
• BPCO liée à la DAA instable, selon l'appréciation de l'investigateur, ou bronchectasie sévère
• Chirurgie de réduction de volume pulmonaire dans l'année précédant le dépistage ou prévision de recevoir une chirurgie de réduction de volume pulmonaire pendant la période d'étude
• Besoin chronique documenté d'une thérapie par pression positive des voies aériennes au-delà de l'utilisation nocturne
• Séropositif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (VIH-1 ou VIH-2)
• Séropositif pour l'hépatite B (antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] ou anticorps anti-core de l'hépatite B [HBcAb] positifs) avec ADN du VHB détectable
• ARN du virus de l'hépatite C (VHC) positif au dépistage (Parties 1A et 2A), ou ARN du VHC positif et/ou anticorps anti-VHC positif au dépistage (Parties 1B et 2B)
• A reçu une transplantation d'organe ou est sur liste d'attente pour une transplantation d'organe
• Traitement antérieur par thérapie génique utilisant des vecteurs viraux ou destiné à modifier définitivement l'ADN du patient
• Tout produit expérimental dans les 30 jours précédant l'administration ou prévoit de prendre un produit expérimental avant la fin de l'étude