En undersøgelse af TSRA-196 hos voksne med PiZZ alfa-1-antitrypsinmangel (AATD)

Inklusionskriterier:

• Mænd eller kvinder i alderen 18 til 70 år, inklusive, på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke
• Body mass index på 18 til 37 kg/m2, inklusive
• Bekræftet diagnose af AATD og PiZZ-genotype
• Mindst én tidligere måling af total AAT-niveau i blodet <11 μmol/L
• Ikke-ryger i mindst 6 måneder før screening og skal forblive ikke-rygende i hele studiet
• Enten AAT-behandlingsnaiv eller udvasket af alle undersøgelses- eller godkendte behandlinger, der modificerer AAT-niveauer, i 5 halveringstider eller mindst 4 uger, alt efter hvad der er længst, før TSRA-196 administration

Del 1A og 2A (AATD-lungesygdom uden eller minimal leversklerose)

• Klinisk signifikant lungesygdom, defineret som 1) evidens for emfysem eller bronkiektasier ved computertomografi eller 2) DLCO <70% af den forventede værdi eller 3) ppFEV1 <80%
• ppFEV1 ≥35%
• METAVIR fibrose score F0 eller F1 bekræftet af leverbiopsi ved screening, eller en leverstivhedsmåling ved FibroScan ≤7 kPa ved screening
• FIB-4 indeks score ≤3,25 ved screening
• ALT og/eller AST <ULN ved screening

Del 1B og 2B (AATD-leversygdom med signifikant eller svær leversklerose, med eller uden AATD-lungesygdom)

• METAVIR fibrose score F2 eller F3 bekræftet af leverbiopsi ved screening. En leverbiopsi udført inden for 12 måneder før screening er acceptabel som erstatning.
• Leverstivhedsmåling ved FibroScan >7 og ≤15 kPa ved screening
• ALT og/eller AST <2 x ULN ved screening

Eksklusionskriterier:

• Tilstedeværelse af genetisk variation i SERPINA1-genet, der kan forstyrre funktionen af TSRA-196, bestemt ved screeningsgenotypering
• Historie med leversygdom uafhængig af AATD, eller historie med eller kliniske tegn på cirrose
• Signifikant lungesygdom ikke tilskrevet manifestationer af AATD, som vurderet af undersøgeren
• Historie med en eller flere indlæggelser på grund af svær forværring af underliggende lungesygdom i løbet af året før screening eller modtaget IV-antibiotika til behandling af en lungeinfektion inden for 6 måneder før screening
• Ustabil AATD-relateret KOL, som vurderet af undersøgeren, eller svær bronkiektasi
• Lungevolumenreduktionskirurgi inden for 1 år før screening eller plan om at modtage lungevolumenreduktionskirurgi i løbet af studieperioden
• Dokumenteret kronisk behov for positiv luftvejsterapi ud over nattelig brug
• Seropositiv for humant immundefektvirus (HIV) (HIV-1 eller HIV-2)
• Seropositiv for hepatitis B (hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] eller hepatitis B kernestofantistof [HBcAb] positiv) med påviselig HBV DNA
• Hepatitis C-virus (HCV) RNA positiv ved screening (Del 1A og 2A), eller HCV RNA positiv og/eller HCV-antistof positiv ved screening (Del 1B og 2B)
• Har modtaget en organtransplantation eller står på venteliste til en organtransplantation
• Tidligere behandling med genterapi ved hjælp af virale vektorer eller beregnet til permanent at ændre patientens DNA
• Eventuelle undersøgelsesprodukter inden for 30 dage før dosering eller plan om at tage et undersøgelsesprodukt før studiet afsluttes