Studie léčby přípravkem TSRA-196 u dospělých pacientů s deficitem alfa-1-antitrypsinu (AATD) genotypu PiZZ

Kritéria pro zařazení:

• Muži nebo ženy ve věku od 18 do 70 let včetně v době podepsání informovaného souhlasu
• Index tělesné hmotnosti 18 až 37 kg/m² včetně
• Potvrzená diagnóza AATD a genotyp PiZZ
• Alespoň jedno předchozí měření celkové hladiny AAT v krvi <11 μmol/L
• Nekuřák po dobu nejméně 6 měsíců před screeningem a musí zůstat nekuřákem po celou dobu trvání studie
• Buď naivní k léčbě AAT, nebo vysazení všech investigačních nebo schválených léčebných postupů, které modifikují hladiny AAT, po dobu 5 poločasů nebo alespoň 4 týdnů, podle toho, co je delší, před podáním TSRA-196

Části 1A a 2A (plicní onemocnění AATD bez nebo s minimální jaterní fibrózou)

• Klinicky významné plicní onemocnění, definované jako 1) důkaz emfyzému nebo bronchiektázie výpočetní tomografií nebo 2) DLCO <70 % předpokládané hodnoty nebo 3) ppFEV1 <80 %
• ppFEV1 ≥35 %
• Skóre fibrózy METAVIR F0 nebo F1 potvrzené jaterní biopsií při screeningu, nebo měření jaterní rigidity pomocí FibroScan ≤7 kPa při screeningu
• Skóre indexu FIB-4 ≤3,25 při screeningu
• ALT a/nebo AST <ULN při screeningu

Části 1B a 2B (jaterní onemocnění AATD s významnou nebo těžkou jaterní fibrózou, s nebo bez plicního onemocnění AATD)

• Skóre fibrózy METAVIR F2 nebo F3 potvrzené jaterní biopsií při screeningu. Jaterní biopsie provedená do 12 měsíců před screeningem je přijatelná jako náhrada.
• Měření jaterní rigidity pomocí FibroScan >7 a ≤15 kPa při screeningu
• ALT a/nebo AST <2 × ULN při screeningu

Kritéria vyloučení:

• Přítomnost genetické variace v genu SERPINA1, která může narušit funkci TSRA-196, stanovená screeningovým genotypováním
• Anamnéza jaterního onemocnění nesouvisejícího s AATD, nebo anamnéza nebo klinické známky cirhózy
• Významné plicní onemocnění nepřisuzitelné projevům AATD, podle posouzení vyšetřovatele
• Anamnéza jedné nebo více hospitalizací z důvodu těžké exacerbace základního plicního onemocnění během roku před screeningem nebo přijetí IV antibiotik k léčbě plicní infekce do 6 měsíců před screeningem
• Nestabilní CHOPN související s AATD, podle posouzení vyšetřovatele, nebo těžké bronchiektázie
• Operace redukce plicního objemu do 1 roku před screeningem nebo plán podstoupit operaci redukce plicního objemu během období studie
• Dokumentovaná chronická potřeba terapie pozitivním tlakem v dýchacích cestách mimo noční použití
• Seropozitivita na virus lidské imunodeficience (HIV) (HIV-1 nebo HIV-2)
• Seropozitivita na hepatitidu B (pozitivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] nebo protilátka proti jádru hepatitidy B [HBcAb]) s detekovatelnou HBV DNA
• Pozitivita RNA viru hepatitidy C (HCV) při screeningu (části 1A a 2A), nebo pozitivita RNA HCV a/nebo pozitivita protilátek proti HCV při screeningu (části 1B a 2B)
• Podstoupil transplantaci orgánu nebo je na čekací listině pro transplantaci orgánu
• Předchozí léčba genovou terapií pomocí virových vektorů nebo zaměřená na trvalou změnu DNA pacienta
• Jakékoliv investigační přípravky do 30 dnů před podáním dávky nebo plán užívat investigační přípravek před koncem studie