Eine Studie zu TSRA-196 bei Erwachsenen mit PiZZ Alpha-1-Antitrypsinmangel (AATD)

Einschlusskriterien:

• Männer oder Frauen im Alter von 18 bis 70 Jahren (einschließlich) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung
• Body-Mass-Index von 18 bis 37 kg/m² (einschließlich)
• Bestätigte Diagnose von AATD und PiZZ-Genotyp
• Mindestens eine frühere Messung des gesamten AAT-Blutspiegels <11 μmol/L
• Seit mindestens 6 Monaten vor dem Screening Nichtraucher und muss für die gesamte Studiendauer Nichtraucher bleiben
• Entweder AAT-behandlungsnaiv oder Auswaschphase aller untersuchten oder zugelassenen Behandlungen, die AAT-Spiegel verändern, für 5 Halbwertszeiten oder mindestens 4 Wochen, je nachdem, was länger ist, vor der Verabreichung von TSRA-196

Teile 1A und 2A (AATD-Lungenerkrankung ohne oder mit minimaler Leberfibrose)

• Klinisch signifikante Lungenerkrankung, definiert als 1) Nachweis von Emphysem oder Bronchiektasie durch Computertomographie oder 2) DLCO <70% des vorhergesagten Wertes oder 3) ppFEV1 <80%
• ppFEV1 ≥35%
• METAVIR-Fibrose-Score F0 oder F1, bestätigt durch Leberbiopsie beim Screening, oder eine Lebersteifigkeitsmessung durch FibroScan ≤7 kPa beim Screening
• FIB-4-Index-Score ≤3,25 beim Screening
• ALT und/oder AST <ULN beim Screening

Teile 1B und 2B (AATD-Lebererkrankung mit signifikanter oder schwerer Leberfibrose, mit oder ohne AATD-Lungenerkrankung)

• METAVIR-Fibrose-Score F2 oder F3, bestätigt durch Leberbiopsie beim Screening. Eine innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening durchgeführte Leberbiopsie ist als Ersatz akzeptabel.
• Lebersteifigkeitsmessung durch FibroScan >7 und ≤15 kPa beim Screening
• ALT und/oder AST <2 x ULN beim Screening

Ausschlusskriterien:

• Vorhandensein genetischer Variationen im SERPINA1-Gen, die die Funktion von TSRA-196 beeinträchtigen könnten, bestimmt durch Screening-Genotypisierung
• Vorgeschichte von Lebererkrankungen, die nicht mit AATD zusammenhängen, oder Vorgeschichte von oder klinische Anzeichen von Zirrhose
• Signifikante Lungenerkrankung, die nicht auf Manifestationen von AATD zurückzuführen ist, nach Einschätzung des Prüfarztes
• Vorgeschichte von einem oder mehreren Krankenhausaufenthalten aufgrund schwerer Exazerbation der zugrunde liegenden Lungenerkrankung während des Jahres vor dem Screening oder Erhalt von intravenösen Antibiotika zur Behandlung einer Lungeninfektion innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
• Instabile AATD-bedingte COPD, nach Einschätzung des Prüfarztes, oder schwere Bronchiektasie
• Lungenvolumenreduktionschirurgie innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening oder Plan, während des Studienzeitraums eine Lungenvolumenreduktionschirurgie zu erhalten
• Dokumentierter chronischer Bedarf an positiver Atemwegstherapie über die nächtliche Anwendung hinaus
• Seropositiv für Humanes Immundefizienz-Virus (HIV) (HIV-1 oder HIV-2)
• Seropositiv für Hepatitis B (Hepatitis B-Oberflächenantigen [HBsAg] oder Hepatitis B-Core-Antikörper [HBcAb] positiv) mit nachweisbarer HBV-DNA
• Hepatitis-C-Virus (HCV) RNA positiv beim Screening (Teile 1A und 2A), oder HCV RNA positiv und/oder HCV-Antikörper positiv beim Screening (Teile 1B und 2B)
• Hat eine Organtransplantation erhalten oder steht auf einer Warteliste für eine Organtransplantation
• Vorherige Behandlung mit Gentherapie unter Verwendung viraler Vektoren oder mit der Absicht, die DNA des Patienten dauerhaft zu verändern
• Irgendein Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor der Dosierung oder Plan, ein Prüfpräparat vor Ende der Studie einzunehmen