Amélioration Cholinergique du Thêta

Identification des patients : L'équipe de l'étude prévoit de recruter des patients adultes subissant une surveillance électroencéphalographique (EEG) invasive dans le cadre de la procédure clinique standard pour le traitement de l'épilepsie pharmacorésistante au UT Southwestern. Les patients sont identifiés parmi ceux présentés lors de la conférence de gestion de l'épilepsie et approchés lorsqu'ils se présentent à la clinique pour une évaluation en vue d'une chirurgie des crises. Les patients sont sélectionnés par un coordinateur ainsi qu'un anesthésiste de l'équipe d'étude pour les contre-indications qui les rendent inéligibles à recevoir le médicament.

Procédures de l'étude : La participation a lieu uniquement pendant la période où les électrodes sont chirurgicalement en place. La participation active prendra fin lorsque les électrodes seront retirées. Les tâches décrites ci-dessous seront administrées par le personnel clé de l'étude. Les données seront anonymisées et converties en données de signal pour traitement et analyse. Le personnel de l'étude, à l'exception du chercheur principal (appelé 'expérimentateurs'), effectuera l'analyse.

Une fois que les patients sont dans l'unité de surveillance de l'épilepsie (EMU), les sujets seront randomisés pour recevoir soit une dose de 50 mg/20 mg par voie orale BID de xanoméline et chlorure de trospium (COBENFY) soit un placebo. Environ 2 heures après l'administration, le participant complétera une session de tâche de mémoire épisodique. Au moins 24 heures après la première session (au moins quatre demi-vies après la première session), le participant recevra l'agent alternatif non administré le premier jour. Par exemple, si le patient a reçu COBENFY le premier jour, il recevra le placebo le deuxième jour, et vice versa. Il complétera ensuite une session supplémentaire de tâche de mémoire épisodique 2 heures après l'administration.

Jour 1 : Randomisation pour recevoir soit COBENFY soit placebo (simulé) ; Complète la session de tâche de mémoire épisodique Jour 2 : Reçoit l'agent alternatif du jour 1 ; Complète la session de tâche de mémoire épisodique

Le participant ne saura pas si Cobenfy KarXT est administré ou s'il reçoit le placebo. Les chercheurs seront en aveugle à ce sujet jusqu'à ce que le patient ait complété les deux sessions. La randomisation sera générée par la pharmacie en utilisant un pseudo-randomiseur.

L'infirmier traitant du participant administrera Cobenfy KarXT et/ou le placebo 2 heures avant le test.

Surveillance physiologique : Les patients en surveillance de l'épilepsie subissent une surveillance EKG et de l'oxygénation pulsée en plus des électrodes de surveillance des crises en permanence dans le cadre des soins courants et cela ne sera pas interrompu pendant la période de l'étude. Une équipe certifiée de surveillance de l'épilepsie est disponible au cas où les effets cholinergiques augmenteraient les crises. Un anesthésiste diplômé avec une pratique spécialisée en neuroanesthésie sera immédiatement disponible dans l'hôpital pour répondre à toute autre préoccupation. Dans nos expériences précédentes utilisant la modulation cholinergique (antagonisme), il n'y a eu aucun événement indésirable. Spécifiquement, il n'y a pas eu d'impact sur l'activité des crises. Bien que nous n'anticipions pas d'effet de Cobenfy KarXT sur l'activité des crises, nous notons que tous les patients sont situés dans l'environnement EMU avec des ratios infirmiers de 2:1 et des protocoles immédiatement disponibles pour les interventions si des crises surviennent.

Aperçu des tests de mémoire : Les tâches de mémoire épisodique dans notre laboratoire durent généralement 30 à 75 minutes à condition que le patient ne demande pas de pause pendant la tâche. Il n'y a aucun risque physique pour les participants lié aux tâches cognitives. Les participants peuvent arrêter et reprendre chaque tâche chaque fois qu'ils ont besoin d'une pause. Les participants de ce protocole devraient attendre au moins 24 heures/six demi-vies après la fin d'une des sessions de test avant de compléter la seconde, indépendamment de l'administration de placebo ou de Cobenfy KarXT. Les tâches cognitives n'entraîneront aucun risque médical ou chirurgical supplémentaire pour les patients ; au contraire, les patients rapportent souvent que les protocoles de test de type jeu soulagent l'ennui d'attendre les crises. Au cours de chaque session, les patients peuvent demander des pauses pour éviter la fatigue. Les tests peuvent également être suspendus ou interrompus pour tout besoin lié aux soins de santé. L'équipe de recherche veillera au confort de tous les participants, qui peuvent interrompre les tests à tout moment, sans répercussions.

Tâches de mémoire épisodique : Les patients participeront à des tâches de mémoire verbale, telles que des listes de mots spécifiques à rappeler librement ou dans un ordre sériel. Ces listes sont composées de mots ou d'images nommables. Un ordinateur contrôle la présentation des stimuli et enregistre les réponses des participants concernant les mots ou l'ordre des mots. Chaque liste est suivie d'une brève tâche de distraction consistant en un simple problème d'addition ou de soustraction avant le rappel. Cette tâche de distraction de fin de liste sert à réduire le grand avantage accordé aux éléments de fin de liste pendant le rappel, ou effet de récence. Il y a approximativement 10 à 12 mots ou éléments dans une liste. Les participants ont ensuite l'opportunité de placer ces mots dans l'ordre où ils les rappellent. Leurs réponses sont enregistrées numériquement par l'ordinateur et stockées anonymement pour analyse ultérieure. Ce paradigme ne peut pas spécifiquement adresser les questions concernant les différences entre l'encodage et la récupération, donc les patients peuvent également recevoir d'autres types de tâches de mémoire verbale, tels que des paradigmes de reconnaissance de reconnaissance associative, ou d'autres tâches verbales qui pourront distinguer de tels aspects de la mémoire épisodique.

Collecte des données iEEG : Les patients inclus dans l'étude subissent l'acquisition de données EEG à des fins cliniques par les cliniciens, en utilisant un système informatisé de collecte EEG. Dans cette étude, nous copierons ces données, les dégagerons de toute information confidentielle et analyserons les traces brutes de l'EEG. La synchronisation de l'ordinateur expérimental avec les signaux iEEG est accomplie en envoyant une impulsion optiquement isolée à une entrée du système d'enregistrement EEG. Cette séquence d'impulsions permet à l'enregistrement iEEG de se synchroniser avec l'ordinateur de test, de manière standard pour ce travail.